Такролимус — иммуносупрессивный препарат¶

Такролимус (известен также под торговыми наименованиями «Програф», «Адваграф» и рядом других) — лекарственное средство группы иммуносупрессоров (иммунодепрессантов), применяемое главным образом для профилактики отторжения трансплантированных органов. По химической природе представляет собой макролидный лактон, продуцируемый бактерией Streptomyces tsukubaensis. Препарат был выделен в 1984 году японской исследовательской группой из образца почвы, взятого в окрестностях города Цукуба, откуда и происходит название. Международное непатентованное наименование — такролимус; в англоязычной литературе распространено сокращение FK506.

¶Механизм действия

Такролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12 (FK506-связывающим белком). Образовавшийся комплекс ингибирует фермент кальциневрин — фосфатазу, необходимую для активации транскрипционного фактора NF-AT. Блокирование этого пути подавляет передачу сигнала от рецептора T-клеток к ядру и препятствует транскрипции генов интерлейкина-2 и других цитокинов. В результате снижается пролиферация и активация T-лимфоцитов, что и обеспечивает подавление иммунного ответа против пересаженного органа.

По механизму действия такролимус близок к циклоспорину, однако связывается с другим внутриклеточным белком (циклофилином) и обладает, по данным сравнительных исследований, более высокой активностью в расчёте на дозу.

¶История

Первые сообщения о новом иммуносупрессоре появились в 1987 году. В 1989 году были опубликованы результаты первых клинических испытаний при трансплантации печени. В 1994 году препарат одобрен в Японии для профилактики отторжения печёночного трансплантата, затем — в США и странах Европы. Позднее показания расширились на трансплантацию почек, сердца, лёгких и других органов. С начала 2000-х годов выпускаются также местные формы — мази и глазные капли.

¶Формы выпуска и применение

Основные лекарственные формы:

• капсулы и таблетки для приёма внутрь (пролонгированные и обычные);
• концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения;
• мазь для наружного применения (при атопическом дерматите);
• глазные капли (при кератоконъюнктивите).

Системное применение охватывает профилактику и лечение реакции отторжения после аллотрансплантации печени, почек, сердца, лёгких, поджелудочной железы, а также болезнь «трансплантат против хозяина» после пересадки костного мозга. Наружные формы используются при среднетяжёлом и тяжёлом атопическом дерматите, когда топические глюкокортикостероиды недостаточно эффективны или противопоказаны. Глазные формы применяются при тяжёлых формах аллергического и атопического кератоконъюнктивита.

¶Фармакокинетика

Биодоступность при приёме внутрь варьирует в широких пределах (в среднем около 25 %) и сильно зависит от пищи, поэтому препарат принимают натощак с постоянными интервалами. Такролимус метаболизируется в печени системой цитохрома P450, прежде всего изоферментом CYP3A4, и является субстратом P-гликопротеина. Это обусловливает многочисленные лекарственные взаимодействия. Период полувыведения составляет от 12 до 20 часов и более. Из-за узкого терапевтического диапазона и выраженной индивидуальной вариабельности концентрацию препарата в крови контролируют лабораторно и корректируют дозу.

¶Побочные эффекты и риски

К наиболее значимым нежелательным реакциям относятся:

• нефротоксичность (нарушение функции почек);
• нейротоксичность (тремор, головная боль, парестезии, в тяжёлых случаях — энцефалопатия);
• гипергликемия и сахарный диабет, индуцированный препаратом;
• артериальная гипертензия;
• гиперкалиемия, гипомагниемия;
• повышенный риск инфекций и злокачественных новообразований на фоне иммуносупрессии.

При наружном применении возможны жжение, зуд, эритема в месте нанесения.

¶Лекарственные взаимодействия

Вещества, ингибирующие CYP3A4 (например, противогрибковые азолы, некоторые антибиотики-макролиды, грейпфрутовый сок), повышают концентрацию такролимуса и риск токсичности. Индукторы этого фермента (рифампицин, некоторые противосудорожные средства, зверобой) снижают концентрацию и повышают риск отторжения. Одновременный приём других нефротоксичных препаратов усиливает повреждение почек.

¶Место в терапии

Такролимус входит в число базовых иммуносупрессоров современной трансплантологии и рассматривается как один из препаратов первой линии наряду с циклоспорином. Схемы иммуносупрессии обычно включают его в комбинации с микофенолатами, глюкокортикостероидами или ингибиторами mTOR. Выбор между такролимусом и циклоспорином определяется типом трансплантата, профилем риска пациента и практикой конкретного центра.