Сульфопрепараты: сульфаниламиды и их применение¶

Сульфопрепараты (сульфаниламиды) — группа синтетических химиотерапевтических средств, производных сульфаниловой кислоты (пара-аминобензолсульфонамида), обладающих бактериостатическим действием. Это первый класс синтетических противомикробных препаратов, широко применявшихся в медицине с середины 1930-х годов, до появления пенициллина и других антибиотиков. В более широком смысле к сульфопрепаратам относят также производные сульфоновых кислот и некоторые серосодержащие лекарственные средства, однако в клинической практике термин закрепился именно за сульфаниламидами.

¶История открытия

Основой для создания класса стало открытие немецкого химика Пауля Гельмо (Paul Gelmo) в 1908 году, синтезировавшего сульфаниламид как промежуточное соединение при производстве азокрасителей. Противомикробные свойства вещества долгое время оставались незамеченными.

В 1932 году немецкий химик и врач Герхард Домагк, сотрудник компании Bayer, исследовал краситель пронтозил (красный стрептоцид) и обнаружил его высокую эффективность против стрептококковых инфекций у мышей. В 1935 году результаты были опубликованы, что положило начало эре сульфаниламидной химиотерапии. За это открытие Домагк в 1939 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В 1935 году французские исследователи Жак и Тереза Трефуэль установили, что действующим началом пронтозила является сульфаниламид, высвобождающийся в организме.

Массовое производство сульфаниламидов началось в конце 1930-х годов. К началу Второй мировой войны они стали основным средством борьбы с бактериальными инфекциями, существенно снизив смертность от ран и послеоперационных осложнений.

¶Механизм действия

Сульфаниламиды действуют как конкурентные антагонисты пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) — компонента, необходимого бактериям для синтеза фолиевой кислоты. Фермент дигидроптероатсинтаза «ошибочно» включает сульфаниламид вместо ПАБК в метаболический путь, что блокирует образование дигидрофолиевой, а затем тетрагидрофолиевой кислоты. Без тетрагидрофолата нарушается синтез пуринов и пиримидинов, необходимых для ДНК, и бактерия теряет способность к размножению.

Действие носит бактериостатический характер: рост микроорганизмов останавливается, но их гибель обеспечивает иммунная система организма. Человеческие клетки не синтезируют фолат самостоятельно, а получают его с пищей, поэтому избирательная токсичность препаратов для бактерий относительно низка.

¶Классификация

По продолжительности действия сульфаниламиды делят на несколько групп:

Отдельно выделяют препараты, действующие в просвете кишечника (фталазол, сульгуан), которые плохо всасываются и применяются при кишечных инфекциях.

¶Применение

В первые десятилетия сульфаниламиды использовались при пневмонии, менингите, скарлатине, рожистом воспалении, инфекциях мочевыводящих путей, раневых инфекциях. С появлением антибиотиков их применение сузилось, однако ряд препаратов сохраняет клиническую значимость:

• Ко-тримоксазол — при инфекциях мочевыводящих путей, пневмоцистной пневмонии, некоторых кишечных инфекциях;
• Сульфадиазин серебра — местно при ожогах и длительно незаживающих ранах;
• Сульфацетамид — в офтальмологии при конъюнктивитах;
• Сульфасалазин — при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона (действует как противовоспалительное средство).

В ветеринарии сульфаниламиды применяются для лечения инфекций у сельскохозяйственных животных и птицы.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным реакциям относятся:

• аллергические реакции (сыпь, лихорадка, в тяжёлых случаях — синдром Стивенса — Джонсона);
• кристаллурия и поражение почек при недостаточном потреблении жидкости;
• угнетение кроветворения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);
• фотосенсибилизация;
• диспептические расстройства.

Сульфаниламиды противопоказаны при повышенной чувствительности, тяжёлых заболеваниях печени и почек, беременности, в период лактации, а также детям раннего возраста. Важное ограничение — быстрое формирование резистентности бактерий, что связано с мутациями в гене дигидроптероатсинтазы и переносом плазмид устойчивости.

¶Значение и современное состояние

Сульфаниламиды стали первым классом синтетических антибактериальных средств и доказали саму возможность целенаправленной химиотерапии инфекций. Их открытие стимулировало поиск новых противомикробных препаратов, включая антибиотики. Несмотря на снижение роли в терапии в связи с распространением резистентности и появлением более эффективных средств, отдельные сульфопрепараты остаются востребованными — прежде всего в комбинации с триметопримом и в местной терапии. Кроме того, сульфаниламидная группа послужила основой для создания сульфонилмочевинных противодиабетических средств, диуретиков (например, ацетазоламида) и других классов лекарств.