Статины как класс лекарственных средств¶

Статины — класс гиполипидемических лекарственных средств, основным механизмом действия которых является ингибирование фермента ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы) — ключевого звена синтеза холестерина в печени. Применяются преимущественно для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза.

¶История

Первый статин — мевастатин — был выделен в 1976 году японским биохимиком Акиро Эндо и его коллегами из культуры плесневого гриба Penicillium citrinum. Работа показала, что природные соединения способны конкурентно подавлять ГМГ-КоА-редуктазу. В 1978 году Эндо и химик Масааки Курода описали более активное соединение — монаколин К, ставшее прототипом ловастатина. Первым статином, одобренным для клинического применения (США, 1987 год), стал ловастатин. В дальнейшем были разработаны синтетические препараты: симвастатин (1988), правастатин (1991), флувастатин (1994), аторвастатин (1996) и розувастатин (2003). За открытие и изучение статинов Эндо и Джозеф Голдстайн с Майклом Брауном (исследования регуляции холестеринового обмена) получили признание в научном сообществе; Голдстайн и Браун удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1985 году.

¶Механизм действия

Статины конкурентно связываются с активным центром ГМГ-КоА-редуктазы, блокируя превращение ГМГ-КоА в мевалонат — ранний этап синтеза холестерина. Снижение внутриклеточного холестерина вызывает компенсаторное увеличение числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что усиливает захват ЛПНП из крови и приводит к падению их концентрации. Помимо основного эффекта, статины обладают плейотропными свойствами: противовоспалительным действием, улучшением функции эндотелия, стабилизацией атеросклеротической бляшки и снижением тромбогенного потенциала.

¶Классификация

По происхождению выделяют:

• Природные (ферментации): ловастатин, симвастатин, правастатин, мевастатин.
• Полусинтетические: симвастатин (производное ловастатина).
• Синтетические: флувастатин, аторвастатин, розувастатин, питавастатин.

По гидрофильно-липофильным свойствам:

По интенсивности снижения ЛПНП различают статины низкой, средней и высокой интенсивности; к последним относят аторвастатин (40–80 мг) и розувастатин (20–40 мг).

¶Применение

Основные показания:

• гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия;
• первичная и вторичная профилактика инфаркта миокарда, ишемического инсульта;
• ишемическая болезнь сердца, после коронарного шунтирования и стентирования;
• сахарный диабет 2 типа с дислипидемией;
• семейная гиперхолестеринемия.

Дозировка подбирается индивидуально с учётом целевого уровня ЛПНП. Контроль липидограммы и печёночных ферментов (АЛТ, АСТ) проводится до начала терапии и через 4–12 недель.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции: миалгия, повышение активности трансаминаз, головная боль, диспепсия. Редко развивается рабдомиолиз — тяжёлое разрушение мышечной ткани с риском почечной недостаточности. Риск миопатии возрастает при сочетании с фибратами, некоторыми антибиотиками (макролиды), противогрибковыми средствами (азолы), циклоспорином, грейпфрутовым соком (для липофильных статинов).

Противопоказания: активные заболевания печени, беременность и период лактации, индивидуальная непереносимость, детский возраст (для большинства препаратов).

¶Клинические исследования

Эффективность статинов подтверждена крупными рандомизированными исследованиями: 4S (1994, симвастатин), CARE и LIPID (правастатин), WOSCOPS (правастатин), HPS (симвастатин), ASCOT-LLA и CARDS (аторвастатин), JUPITER (розувастатин). Метаанализы, включающие сотни тысяч пациентов, демонстрируют снижение риска крупных сердечно-сосудистых событий примерно на 20–30 % на каждое снижение ЛПНП на 1 ммоль/л.

¶Критика и дискуссии

Обсуждаются вопросы расширения показаний (назначение практически здоровым людям с низким риском), гипердиагностики и побочных эффектов у части пациентов. Ряд публикаций ставит под сомнение масштаб плейотропных эффектов. Официальные кардиологические сообщества (ESC, AHA/ACC) продолжают рассматривать статины как препараты первой линии при дислипидемии, опираясь на совокупность доказательств.

¶Лекарственные формы и взаимодействия

Выпускаются в виде таблеток для приёма внутрь; большинство принимается вечером (пик синтеза холестерина приходится на ночь), аторвастатин и розувастатин — в любое время суток из-за длительного периода полувыведения. Метаболическое взаимодействие через цитохром P450 (особенно CYP3A4) требует осторожности при комбинировании с рядом препаратов.