Синкоксиб как селективный ингибитор ЦОГ-2¶

Синкоксиб — нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) из группы селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), применяемое преимущественно для кратковременного облегчения острой боли и лечения остеоартрита. Международное непатентованное наименование — celecoxib; торговое название оригинального препарата — Celebrex. Молекулярная формула — C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S, молекулярная масса — около 381,4 г/моль. Препарат был разработан компанией Pfizer и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в декабре 1998 года. Синкоксиб относится к классу «коксибов» — средств, избирательно подавляющих ЦОГ-2 и в терапевтических дозах слабо влияющих на ЦОГ-1.

¶Механизм действия

Циклооксигеназа существует в двух основных изоформах. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и отвечает за синтез простагландинов, защищающих слизистую оболочку желудка, регулирующих почечный кровоток и агрегацию тромбоцитов. ЦОГ-2 в норме экспрессируется слабо, но её уровень резко возрастает при воспалении под действием медиаторов (цитокинов, факторов роста).

Классические НПВС (ибупрофен, диклофенак, аспирин) блокируют обе изоформы, что даёт противовоспалительный и обезболивающий эффект, но одновременно вызывает повреждение желудочно-кишечного тракта. Синкоксиб связывается преимущественно с ЦОГ-2, снижая образование простагландинов в очаге воспаления при меньшем влиянии на ЦОГ-1. Это уменьшает риск эрозий и язв желудка по сравнению с неселективными НПВС.

¶Показания и применение

Основные показания к применению синкоксиба:

• остеоартрит (для уменьшения боли и улучшения подвижности суставов);
• ревматоидный артрит у взрослых;
• анкилозирующий спондилит;
• острая боль (после операций, травм, при зубной боли);
• первичная дисменорея;
• ювенильный идиопатический артрит у детей старше двух лет (в определённых лекарственных формах).

Препарат выпускается в виде капсул для приёма внутрь. Типичные дозы для взрослых — 100–200 мг один или два раза в сутки; при острой боли возможен однократный приём 400 мг, после чего при необходимости — 200 мг в первый день. Максимальная суточная доза обычно не превышает 400 мг. Длительность приёма при острой боли ограничивается несколькими днями. Синкоксиб принимают независимо от еды, но при чувствительности желудка — с пищей.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь синкоксиб хорошо всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2–3 часа. Биодоступность близка к 100 % при приёме с жирной пищей может замедляться. Препарат связывается с белками плазмы примерно на 97 %. Метаболизируется в печени преимущественно ферментом CYP2C9, частично CYP3A4. Период полувыведения составляет около 11 часов. Выводится главным образом с мочой и калом в виде метаболитов. Из-за участия CYP2C9 в метаболизме возможны взаимодействия с варфарином, флуконазолом, некоторыми антидепрессантами и другими препаратами.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее частые нежелательные реакции: диспепсия, боль в животе, диарея, головная боль, отёки, повышение артериального давления, инфекции верхних дыхательных путей. Реже возникают серьёзные осложнения:

• кардиоваскулярные события (инфаркт миокарда, инсульт) — риск повышен при длительном приёме высоких доз, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями;
• желудочно-кишечные кровотечения и язвы (реже, чем при неселективных НПВС, но риск сохраняется);
• нарушение функции почек, задержка жидкости;
• аллергические реакции, включая тяжёлые кожные (синдром Стивенса — Джонсона);
• гепатотоксичность.

Синкоксиб противопоказан при известной гиперчувствительности к сульфонамидам, при тяжёлой сердечной недостаточности, недавно перенесённом инфаркте или инсульте, при выраженных нарушениях функции печени и почек, в период беременности (особенно в третьем триместре) и при грудном вскармливании. Осторожность требуется у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, артериальной гипертензией, отёками.

¶История и дискуссии о безопасности

Синкоксиб стал вторым селективным ингибитором ЦОГ-2, вышедшим на рынок после рофекоксиба. В начале 2000-х годов вокруг класса «коксибов» развернулась дискуссия о сердечно-сосудистой безопасности. В 2004 году рофекоксиб был отозван с рынка из-за повышенного риска инфарктов и инсультов. Это вызвало пересмотр данных по синкоксибу: крупные исследования, в том числе долгосрочные (например, APC и PreSAP), показали, что риск кардиоваскулярных осложнений при применении синкоксиба существует, но зависит от дозы и исходного состояния пациента. В 2005 году FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) разрешили дальнейшее применение синкоксиба с ужесточением предупреждений в инструкции. В России препарат зарегистрирован и отпускается по рецепту.

¶Место в терапии

Синкоксиб рассматривается как альтернатива неселективным НПВС для пациентов с повышенным риском желудочно-кишечных осложнений, которым требуется обезболивание и противовоспалительное действие. Однако при наличии сердечно-сосудистых факторов риска его назначают с осторожностью и по возможности коротким курсом в минимальной эффективной дозе. Препарат не заменяет базисную терапию ревматологических заболеваний и не предназначен для длительного бесконтрольного приёма. Отпускается по рецепту врача.