Пиридостигмина бромид — ингибитор холинэстеразы¶

Пиридостигмина бромид — лекарственное средство из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы, применяемое главным образом в неврологии для симптоматического лечения миастении гравис и в анестезиологии для устранения остаточной нервно-мышечной блокады после применения недеполяризующих миорелаксантов. По химическому строению представляет собой четвертичное аммониевое производное карбаминовой кислоты; международное непатентованное наименование — пиридостигмин (pyridostigmine). Выпускается в виде таблеток и раствора для инъекций, а также существует в форме бромида для перорального и парентерального применения.

¶Химическая структура и свойства

Пиридостигмина бромид — это 3-[(диметиламино)карбонил]окси]-1-метилпиридиния бромид. Молекула содержит пиридиновое кольцо с карбаматной группой и четвертичный атом азота, что придаёт соединению постоянный положительный заряд и ограничивает его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Именно поэтому препарат действует преимущественно на периферические холинергические синапсы и лишь в незначительной степени влияет на центральную нервную систему.

Вещество хорошо растворимо в воде, что позволяет готовить как таблетированные формы, так и инъекционные растворы. Молекулярная масса составляет около 261,1 г/моль (в форме бромида). Пиридостигмин относится к обратимым ингибиторам холинэстеразы карбаматного типа: он связывается с активным центром фермента и временно блокирует его, тогда как сам фермент разрушается медленно, что обеспечивает длительный, но обратимый эффект.

¶Механизм действия

Основной механизм действия пиридостигмина бромида заключается в обратимом угнетении ацетилхолинэстеразы — фермента, расщепляющего ацетилхолин в синаптической щели. В результате блокировки фермента концентрация ацетилхолина в области нервно-мышечного соединения повышается и сохраняется дольше, что улучшает передачу импульса с двигательного нерва на мышечное волокно. Это особенно важно при миастении гравис, где число функциональных ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране снижено из-за аутоиммунного процесса.

Помимо влияния на нервно-мышечную передачу, препарат усиливает холинергические эффекты в вегетативной нервной системе: повышает тонус гладкой мускулатуры, стимулирует секрецию желёз, замедляет ритм сердца. Эти эффекты лежат в основе как терапевтического действия, так и побочных реакций.

¶Применение

Основные показания к применению пиридостигмина бромида:

• Миастения гравис — симптоматическое лечение мышечной слабости и патологической утомляемости.
• Остаточная нервно-мышечная блокада — устранение действия недеполяризующих миорелаксантов после хирургических вмешательств (часто в сочетании с атропином или гликопирролатом для нейтрализации мускариновых эффектов).
• Послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря — в ряде случаев как вспомогательное средство.
• Отравления антихолинергическими веществами — ограниченно, преимущественно в составе комплексной терапии.

Дозировка подбирается индивидуально. При миастении гравис препарат назначают внутрь, начиная с небольших доз, с постепенным увеличением до достижения клинического эффекта. При парентеральном введении доза рассчитывается исходя из массы тела и тяжести состояния. Действие пероральной формы начинается через 30–45 минут и длится 3–6 часов, что требует многократного приёма в течение суток.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Побочные реакции обусловлены усилением холинергической активности и включают:

• тошноту, рвоту, диарею, спазмы в животе;
• повышенное слюно- и слезотечение, потливость;
• брадикардию, гипотензию;
• сужение зрачков, нарушение зрения;
• мышечные подёргивания, судороги (при передозировке);
• бронхоспазм, усиление бронхиальной секреции.

Противопоказания: механическая кишечная непроходимость, обструкция мочевыводящих путей, бронхиальная астма в фазе обострения, выраженная брадикардия, повышенная чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью применяют при эпилепсии, тиреотоксикозе, заболеваниях почек.

При передозировке развивается холинергический криз, который может проявляться резкой мышечной слабостью, усилением секреции, брадикардией и угнетением дыхания. В таких случаях требуется немедленное введение атропина и проведение симптоматической терапии.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь пиридостигмина бромид всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако биодоступность варьирует и составляет примерно 10–20 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Препарат незначительно связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками в неизменённом виде и в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 3 часов, что может удлиняться при почечной недостаточности.

¶Особые указания

При длительном применении возможно развитие толерантности, требующей коррекции дозы. Пациентам с миастенией гравис важно соблюдать точный режим приёма, поскольку пропуск дозы может привести к резкому усилению слабости. Взаимодействие с другими лекарствами: эффект пиридостигмина ослабляют атропин, ганглиоблокаторы, хинидин; усиливают — средства, угнетающие холинэстеразу (например, неостигмин). Одновременное применение с деполяризующими миорелаксантами (суксаметоний) может удлинять их действие.

Беременность и период лактации: применение возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

¶История и место в терапии

Пиридостигмин был синтезирован в середине XX века как более длительно действующий и лучше переносимый аналог неостигмина. С тех пор он остаётся одним из базовых препаратов для лечения миастении гравис и широко используется в анестезиологической практике. В сравнении с неостигмином пиридостигмин действует дольше, реже вызывает выраженные мускариновые побочные эффекты и удобнее при пероральном приёме. В клинических рекомендациях многих стран он включён в перечень жизненно необходимых лекарственных средств.