Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы¶

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) — класс антиретровирусных препаратов, применяемых главным образом для лечения ВИЧ-инфекции. В отличие от нуклеозидных аналогов, эти вещества не являются структурными аналогами нуклеотидов и не встраиваются в синтезируемую ДНК: они связываются с обратной транскриптазой ВИЧ-1 в участке, расположенном вблизи каталитического центра, и неконкурентно ингибируют её активность. Действие ННИОТ не требует внутриклеточного фосфорилирования, что отличает их от нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов.

¶Механизм действия

Обратная транскриптаза — фермент, обеспечивающий синтез ДНК на матрице вирусной РНК, — является одной из ключевых мишеней антиретровирусной терапии. ННИОТ обладают высоким сродством к аллостерическому гидрофобному карману фермента. Присоединение препарата изменяет конформацию активного центра, нарушает подвижность каталитических остатков и блокирует полимеризацию. Ингибирование носит неконкурентный характер по отношению к нуклеотидному субстрату, поэтому ННИОТ сохраняют активность независимо от концентрации природных нуклеотидов в клетке.

Связывание происходит с высокой специфичностью к обратной транскриптазе ВИЧ-1; в отношении ВИЧ-2 большинство препаратов этого класса неэффективно.

¶Классификация и представители

ННИОТ делят на поколения по хронологии внедрения и устойчивости к мутациям.

Невирапин и эфавиренз длительное время входили в схемы первой линии, в том числе в программы лечения в странах с ограниченными ресурсами. Этравирин применяется преимущественно у пациентов с предшествующим опытом терапии. Рилпивирин и доравирин отличаются более высоким барьером резистентности и удобным режимом дозирования, включаются в состав комбинированных препаратов с фиксированными дозами.

¶Резистентность

Основной недостаток класса — низкий генетический барьер: единственная точечная мутация в гене обратной транскриптазы (например, K103N) способна резко снизить чувствительность к нескольким препаратам одновременно. Это ограничивает применение ННИОТ в качестве монотерапии и требует их включения в комбинированные схемы. Перекрёстная резистентность внутри класса выражена сильнее, чем между ННИОТ и нуклеозидными аналогами. Препараты второго поколения сохраняют активность против части мутантных вариантов, что расширяет возможности терапии.

¶Фармакокинетика и взаимодействия

ННИОТ хорошо всасываются при приёме внутрь, метаболизируются преимущественно в печени через систему цитохрома P450. Эфавиренз, невирапин и этравирин являются индукторами или ингибиторами изоферментов CYP3A4, что обусловливает многочисленные лекарственные взаимодействия — с рифампицином, противогрибковыми средствами, некоторыми психотропными препаратами. Это требует корректировки доз и контроля сопутствующей терапии.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций различается между препаратами:

• эфавиренз — центральная нервная система (головокружение, бессонница, яркие сновидения), повышение уровня трансаминаз, сыпь;
• невирапин — тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, гепатотоксичность;
• рилпивирин — депрессивные состояния, бессонница, реже — удлинение интервала QT;
• доравирин — в целом благоприятный профиль, возможны сыпь и головная боль.

¶Применение

ННИОТ используются исключительно в составе комбинированной антиретровирусной терапии (не менее трёх препаратов из разных классов). Они входят в схемы как первой, так и последующих линий, применяются для постконтактной профилактики и в программах профилактики передачи ВИЧ от матери ребёнку. Отдельные препараты класса изучались в качестве средств местной профилактики (вагинальные кольца с доравирином). Рилпивирин и доравирин выпускаются в виде комбинированных таблеток с фиксированными дозами, что упрощает приверженность лечению.

Помимо ВИЧ-инфекции, ННИОТ исследовались в отношении других ретровирусов, однако клинического применения за пределами ВИЧ-терапии класс практически не получил.