Этравирин — антиретровирусный препарат¶

Этравирин — синтетический антиретровирусный препарат класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), применяемый в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов. Относится к группе так называемых ННИОТ второго поколения, обладающих активностью против штаммов вируса иммунодефицита человека, устойчивых к препаратам первого поколения. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь под торговым наименованием «Интеленс».

¶Химическая характеристика

По химической структуре этравирин представляет собой производное диарилпиримидина. Его международное непатентованное наименование — etravirine, молекулярная масса составляет около 435 г/моль. Препарат практически нерастворим в воде, что учитывается при производстве лекарственной формы. Механизм действия основан на прямом связывании с аллостерическим участком фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1 — белка, обеспечивающего синтез ДНК на матрице вирусной РНК. Связывание этравирина нарушает конформационную подвижность фермента, что блокирует процесс обратной транскрипции и препятствует репликации вируса.

В отличие от ННИОТ первого поколения (невирапин, эфавиренз), молекула этравирина обладает повышенной гибкостью, что позволяет ей сохранять сродство к мутировавшим формам обратной транскриптазы. Именно эта особенность обеспечивает активность препарата в отношении резистентных штаммов.

¶История разработки

Этравирин был синтезирован в ходе программы поиска препаратов, эффективных при устойчивости ВИЧ к существующим ННИОТ. Разработку вела фармацевтическая компания Tibotec (подразделение Johnson & Johnson). Препарат получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в январе 2008 года, а в Европейском союзе был зарегистрирован в 2008 году под названием Intelence. Одобрение основывалось на данных двух рандомизированных исследований, показавших преимущество схем с этравирином у пациентов с уже сформировавшейся резистентностью.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь этравирин всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность повышается при приёме вместе с пищей. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5–4 часа. Препарат интенсивно связывается с белками плазмы (около 99 %). Метаболизм осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов системы цитохрома P450, главным образом изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19. Выведение происходит в основном через кишечник с желчью; период полувыведения составляет около 30–40 часов, что позволяет принимать препарат дважды в сутки.

¶Применение

Этравирин используется исключительно в составе комбинированной антиретровирусной терапии — монотерапия не допускается из-за быстрого формирования резистентности. Основные показания:

• лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых, ранее получавших антиретровирусную терапию;
• случаи подтверждённой или предполагаемой устойчивости вируса к ННИОТ первого поколения и другим классам препаратов;
• включение в схемы с усиленным ритонавиром ингибитором протеазы или с интегразой.

Стандартная дозировка для взрослых — 200 мг (одна таблетка) два раза в сутки после еды. У детей препарат применяется ограниченно, с учётом массы тела и возраста.

¶Лекарственные взаимодействия

Этравирин является субстратом и индуктором ферментов цитохрома P450, что обусловливает многочисленные взаимодействия. Его нельзя сочетать с рифампицином, некоторыми противосудорожными средствами, зверобоем продырявленным и рядом других индукторов ферментов, поскольку это снижает концентрацию препарата и эффективность терапии. Одновременный приём с ингибиторами протеазы требует коррекции доз. Перед назначением обязателен анализ всей сопутствующей медикаментозной нагрузки.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции — кожная сыпь, тошнота, диарея, головная боль, утомляемость. Сыпь обычно возникает в первые недели терапии и в большинстве случаев имеет лёгкую или среднюю степень тяжести. В редких случаях возможны тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, что требует немедленной отмены препарата. Описаны также изменения липидного профиля и повышение активности печёночных ферментов.

¶Место в клинической практике

После появления более новых классов препаратов — интегразы и ингибиторов протеазы последних поколений — роль этравирина в схемах первой линии снизилась. Тем не менее он сохраняет значение как компонент терапии у пациентов с множественной резистентностью, когда выбор активных препаратов ограничен. Этравирин включён в клинические рекомендации ряда стран и в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения как альтернативный ННИОТ для лечения резистентных форм ВИЧ-инфекции.

¶Ограничения и критика

К ограничениям относят двукратный суточный приём, необходимость приёма с пищей и значительное число лекарственных взаимодействий, что усложняет построение схемы. По эффективности подавления вирусной нагрузки у пациентов без резистентности этравирин уступает некоторым современным препаратам, поэтому его позиционируют прежде всего как резервный компонент. Кроме того, стоимость терапии остаётся относительно высокой, что ограничивает доступность в странах с низким уровнем дохода.