Эфавиренз — антиретровирусный препарат¶

Эфавиренз — антиретровирусный лекарственный препарат, относящийся к классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ). Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей. Выпускается под торговыми наименованиями, наиболее известное из которых — Сустива (Sustiva); входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, включая Россию.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре эфавиренз представляет собой бензоксазинон — производное хинолина. Его молекулярная формула — C₁₄H₉ClF₃NO₂, молярная масса — около 315,7 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде, что учитывается при создании лекарственных форм.

Механизм действия основан на неконкурентном ингибировании фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1. Фермент отвечает за синтез ДНК на матрице вирусной РНК — ключевой этап репликации вируса. Эфавиренз связывается с аллостерическим участком фермента, изменяет его конформацию и блокирует каталитическую активность. В отличие от нуклеозидных ингибиторов, препарат не встраивается в цепь ДНК и не требует внутриклеточного фосфорилирования. Действует против ВИЧ-1; в отношении ВИЧ-2 активность клинически незначима.

¶История создания

Эфавиренз был разработан в 1990-х годах в ходе программы поиска ННИОТ. Одним из ключевых соединений-предшественников стал EFV, синтезированный в компании DuPont Merck. В 1998 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для клинического применения. В 1999 году он был включён в рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции. С середины 2000-х эфавиренз стал одним из наиболее широко применяемых препаратов первой линии АРТ в мире, особенно в странах с ограниченными ресурсами, благодаря эффективности, доступной цене и удобству приёма — одной таблетке в сутки.

¶Лекарственные формы и дозирование

Препарат выпускается в виде:

• таблеток по 200 мг и 600 мг;
• капсул по 50 мг, 100 мг и 200 мг;
• комбинированных форм с другими антиретровирусными средствами (например, с тенофовиром и эмтрицитабином).

Стандартная доза для взрослых — 600 мг один раз в сутки, обычно перед сном. Приём натощак или с лёгкой пищей снижает выраженность нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы. Детям дозу рассчитывают по массе тела.

¶Эффективность и место в терапии

В клинических исследованиях эфавиренз в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обеспечивал стойкое подавление вирусной нагрузки ниже порога определения у значительной части пациентов. Препарат длительное время входил в схемы первой линии ВОЗ. Однако в последние годы ВОЗ и национальные рекомендации всё чаще отдают предпочтение долутегравиру и другим ингибиторам интегразы, обладающим лучшей переносимостью и меньшим числом лекарственных взаимодействий.

¶Нежелательные эффекты

Наиболее характерные побочные действия:

• нарушения со стороны ЦНС — головокружение, бессонница, яркие сновидения, спутанность сознания, депрессивные состояния; обычно ослабевают через несколько недель;
• сыпь, в редких случаях — тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона;
• повышение активности печёночных ферментов, риск гепатотоксичности;
• изменения липидного профиля;
• тератогенный риск при приёме в первом триместре беременности.

Из-за влияния на ЦНС препарат не рекомендуется принимать перед управлением транспортом и работой с механизмами до оценки индивидуальной реакции.

¶Лекарственные взаимодействия

Эфавиренз — индуктор ферментов цитохрома P450, прежде всего CYP3A4. Это ускоряет метаболизм многих лекарств и снижает их концентрацию в крови. К значимым взаимодействиям относятся:

• снижение эффективности некоторых противотуберкулёзных средств, в частности рифампицина;
• ослабление действия ряда противогрибковых препаратов, макролидов, оральных контрацептивов;
• взаимодействие с другими антиретровирусными средствами, требующее коррекции схемы.

Перед началом терапии необходим анализ всех принимаемых препаратов.

¶Устойчивость вируса

При нерегулярном приёме или монотерапии быстро формируются штаммы ВИЧ, устойчивые к эфавирензу. Одна мутация в гене обратной транскриптазы (например, K103N) способна резко снизить чувствительность вируса. В связи с этим эфавиренз применяется исключительно в составе комбинированной терапии, а при выявлении резистентности его заменяют препаратом другого класса.

¶Значение и современный статус

Эфавиренз сыграл заметную роль в расширении доступа к АРТ в развивающихся странах: недорогие дженерики и однократный приём в сутки сделали лечение массовым. По мере накопления данных о переносимости и появления более безопасных схем его доля в схемах первой линии сократилась. Тем не менее препарат остаётся в арсенале антиретровирусной терапии и включён в клинические протоколы многих стран как альтернативное или резервное средство.