Невирапин — антиретровирусный препарат¶

Невирапин — синтетический антиретровирусный препарат класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), применяемый главным образом для лечения ВИЧ-инфекции. Относится к средствам, блокирующим фермент обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1), и используется преимущественно в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ). Международное непатентованное наименование — невирапин; торговые названия включают «Вирамун» и другие. Препарат включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶История и разработка

Невирапин был синтезирован в конце 1980-х — начале 1990-х годов в ходе поиска низкомолекулярных соединений, способных напрямую подавлять репликацию ВИЧ. Он стал одним из первых представителей класса ННИОТ, внедрённых в клиническую практику. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) препарат получил в 1996 году, а в 1998 году была зарегистрирована его педиатрическая форма. Разработка невирапина сыграла заметную роль в формировании стратегии высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) — комбинированного применения нескольких препаратов разных классов.

¶Механизм действия

Невирапин связывается непосредственно с аллостерическим участком обратной транскриптазы ВИЧ-1 — фермента, превращающего вирусную РНК в ДНК. В отличие от нуклеозидных ингибиторов, он не встраивается в цепь ДНК и не конкурирует с нуклеотидами, а изменяет пространственную конфигурацию активного центра фермента, делая его неработоспособным. Это приводит к блокировке синтеза провирусной ДНК и, как следствие, к прекращению размножения вируса в инфицированной клетке.

Препарат активен в отношении ВИЧ-1, но практически неэффективен против ВИЧ-2, обратная транскриптаза которого структурно отличается и нечувствительна к ННИОТ.

¶Формы выпуска и применение

Невирапин выпускается в виде таблеток, а также суспензии для приёма внутрь, предназначенной для детей и пациентов, испытывающих трудности с глотанием таблеток. Существуют фиксированные комбинированные препараты, объединяющие невирапин с другими антиретровирусными средствами, что упрощает режим приёма.

Основные области применения:

• Лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых в составе комбинированной терапии;
• Профилактика передачи ВИЧ от матери ребёнку — невирапин широко использовался в схемах перинатальной профилактики, особенно в странах с ограниченными ресурсами;
• Педиатрическая практика — благодаря наличию жидкой формы.

Применение препарата в качестве монотерапии не рекомендуется из-за быстрого развития резистентности вируса; он используется только в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

¶Фармакокинетика

Невирапин хорошо всасывается при приёме внутрь; пища не оказывает существенного влияния на биодоступность. Препарат метаболизируется в печени системой цитохрома P450, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP2B6, и является индуктором этих ферментов, что обусловливает многочисленные лекарственные взаимодействия. Период полувыведения у взрослых составляет в среднем 25–30 часов после многократного приёма. Невирапин проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее серьёзным нежелательным эффектом невирапина является гепатотоксичность, вплоть до развития печёночной недостаточности, а также тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Риск этих осложнений особенно высок в первые 6–18 недель терапии и выше у женщин с исходно повышенным уровнем CD4-лимфоцитов и у пациентов с нарушениями функции печени.

В связи с этим лечение невирапином начинают с низкой вводной дозы (так называемый лидирующий период), а состояние пациента находится под тщательным клиническим и лабораторным контролем. К другим побочным эффектам относятся сыпь, тошнота, головная боль, утомляемость, повышение активности печёночных ферментов.

¶Лекарственные взаимодействия

Как индуктор печёночных ферментов, невирапин снижает концентрацию в крови ряда препаратов, в том числе некоторых противовирусных средств, противогрибковых препаратов (кетоконазол), рифампицина и пероральных контрацептивов. В свою очередь, его собственный метаболизм может ускоряться или замедляться другими лекарствами. Это требует учёта при построении схемы АРТ и при лечении сопутствующих заболеваний.

¶Резистентность

Резистентность ВИЧ-1 к невирапину развивается относительно быстро, что связано с низким генетическим барьером препарата: достаточно одной-двух мутаций в гене обратной транскриптазы, чтобы вирус потерял чувствительность. Именно поэтому невирапин не применяется в виде монотерапии. Перекрёстная резистентность наблюдается и с другими ННИОТ, что ограничивает возможности смены препарата внутри класса.

¶Место в современной терапии

Во второй половине 2010-х и в 2020-х годах невирапин постепенно уступает место более новым препаратам, в частности долутегравиру и другим ингибиторам интегразы, обладающим более высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Тем не менее невирапин сохраняет значение в странах с ограниченными ресурсами благодаря низкой стоимости, доступности дженериков и наличию педиатрической формы. ВОЗ включала его в рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции у детей и по профилактике перинатальной передачи вируса.

¶Значение

Невирапин стал одним из первых доступных ННИОТ и сыграл важную роль в расширении доступа к антиретровирусной терапии в развивающихся странах. Его внедрение способствовало снижению частоты передачи ВИЧ от матери ребёнку и увеличению продолжительности жизни людей, живущих с ВИЧ. Опыт применения невирапина, включая выявление его гепатотоксичности, повлиял на формирование современных требований к мониторингу безопасности антиретровирусных препаратов.