Линезолид — антибиотик класса оксазолидинонов¶

Линезолид — синтетический антибактериальный препарат, относящийся к классу оксазолидинонов. Применяется для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями, в том числе устойчивыми к другим антибиотикам. Выпускается в формах для перорального приёма и внутривенного введения. Всемирная организация здравоохранения включает линезолид в перечень основных лекарственных средств.

¶История

Оксазолидиноны были открыты в конце 1970-х годов в ходе исследований компании DuPont. Первым соединением класса стал дулоксазолид, однако из-за токсичности он не вошёл в клиническую практику. Дальнейшие работы привели к созданию линезолида, который в 2000 году был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) под торговым названием Zyvox. Препарат стал первым представителем нового класса антибиотиков, внедрённым в медицину за несколько десятилетий.

¶Механизм действия

Линезолид подавляет синтез белка в бактериальной клетке. Он связывается с 23S-субъединицей рибосомы, блокируя образование инициирующего комплекса трансляции. Поскольку этот этап предшествует элонгации, препарат действует на ранних стадиях синтеза белка. Такой механизм отличается от действия других антибиотиков и объясняет отсутствие перекрёстной устойчивости с большинством известных классов.

Действие линезолида бактериостатическое, то есть он тормозит размножение микроорганизмов, а не уничтожает их напрямую. Исключение составляют некоторые штаммы, в отношении которых наблюдается бактерицидный эффект.

¶Спектр активности

Препарат активен преимущественно против грамположительных бактерий:

• метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA);
• ванкомицинрезистентные энтерококки (VRE);
• пенициллинорезистентные пневмококки;
• стрептококки различных групп;
• некоторые анаэробные микроорганизмы.

Умеренная активность отмечается в отношении отдельных грамотрицательных и атипичных возбудителей. К линезолиду устойчивы синегнойная палочка и большинство энтеробактерий, поэтому при смешанных инфекциях его комбинируют с другими средствами.

¶Показания к применению

Линезолид назначают при:

• внебольничной и нозокомиальной пневмонии, включая формы, вызванные MRSA;
• инфекциях кожи и мягких тканей, в том числе осложнённых;
• инфекциях, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками;
• менингите и других инфекциях центральной нервной системы;
• туберкулёзе с множественной лекарственной устойчивостью (в составе комбинированной терапии).

Высокая биодоступность при приёме внутрь (около 100 %) позволяет переходить с внутривенного введения на таблетированную форму без изменения дозы.

¶Фармакокинетика

Линезолид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Связывание с белками плазмы составляет около 31 %. Препарат хорошо проникает в ткани, включая лёгкие, кожу, подкожную жировую клетчатку и спинномозговую жидкость. Метаболизируется путём окисления, не затрагивая систему цитохрома P450 в значительной степени. Выводится преимущественно почками. Период полувыведения составляет примерно 5–7 часов.

¶Побочные эффекты

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• тошнота, диарея, рвота;
• головная боль;
• изменение вкусовых ощущений;
• анемия и тромбоцитопения при длительном применении.

Серьёзные осложнения включают миелосупрессию (угнетение кроветворения), периферическую нейропатию и оптический неврит, риск которых возрастает при курсах длительностью более четырёх недель. Описаны случаи серотонинового синдрома при одновременном приёме с антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Также возможно повышение уровня лактата и развитие лактоацидоза.

При длительной терапии рекомендуется регулярный контроль показателей крови.

¶Лекарственные взаимодействия

Линезолид является слабым ингибитором моноаминоксидазы, что требует осторожности при сочетании с адренергическими и серотонинергическими препаратами. Совместное применение с симпатомиметиками может вызывать повышение артериального давления. Взаимодействие с рифампицином снижает концентрацию линезолида в крови.

¶Устойчивость

Резистентность к линезолиду развивается медленно и встречается относительно редко. Основной механизм — мутация в гене 23S рРНК, приводящая к изменению мишени связывания. Также описан перенос гена cfr, кодирующего фермент, который модифицирует участок связывания. Появление устойчивых штаммов связано с длительным и нерациональным использованием препарата, что делает актуальным контроль за его назначением.

¶Значение в медицине

Линезолид занимает важное место в терапии инфекций, вызванных резистентными грамположительными возбудителями, особенно когда применение ванкомицина невозможно или неэффективно. Его пероральная форма позволяет сокращать сроки госпитализации и снижать затраты на лечение. В то же время препарат рассматривается как резервное средство, применение которого ограничивают для замедления формирования устойчивости.

¶Формы выпуска и дозирование

Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, и раствора для инфузий. Стандартная доза для взрослых составляет 600 мг каждые 12 часов; при некоторых инфекциях применяют 600 мг каждые 12 часов внутривенно. Детские дозы рассчитываются по массе тела. Длительность курса определяется характером инфекции и клиническим ответом.