Лейковарин и его применение¶

Лейковарин — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества лейковорина (кальция фолината), применяемого в медицине как антидот при терапии антагонистами фолиевой кислоты и как сопроводительное средство при высокодозной химиотерапии. Лейковорин представляет собой восстановленную форму фолиевой кислоты (витамина B9) и не является самостоятельным цитостатиком: его основное назначение — защита здоровых тканей от токсического действия ряда противоопухолевых и антимикробных препаратов.

¶Химическая природа и механизм действия

Действующее вещество — кальция фолинат (N5-формилтетрагидрофолат) — относится к группе фолатов. В отличие от фолиевой кислоты, лейковорин не требует восстановления ферментом дигидрофолатредуктазой для перехода в активную форму. Это принципиально важно, поскольку именно этот фермент блокируется метотрексатом и аналогичными антифолатами.

Попав в организм, лейковорин превращается в тетрагидрофолат — кофермент, необходимый для синтеза нуклеотидов (тимидилата и пуринов) и, следовательно, для репликации ДНК. Таким образом, препарат «обходит» заблокированный метотрексатом путь и восстанавливает нормальное деление клеток в здоровых тканях, тогда как опухолевые клетки, накопившие метотрексат, остаются уязвимыми.

¶История

Фолиновая кислота была выделена в 1948 году из печени и дрожжей. Изначально её называли «цитроворум-фактором» — веществом, стимулирующим рост некоторых микроорганизмов. В 1950-х годах исследователи установили, что фолинат способен снимать токсические эффекты аминоптерина и метотрексата у животных. С этого времени лейковорин стали применять в клинической практике как «спасательное» средство (rescue) после введения высоких доз антифолатов. В онкологии метод «высокодозного метотрексата с лейковориновым спасением» вошёл в протоколы лечения остеосаркомы, лимфом и лейкозов.

¶Формы выпуска

Лейковорин выпускается в нескольких лекарственных формах:

• раствор для инъекций (внутривенного и внутримышечного введения);
• таблетки для приёма внутрь;
• лиофилизат для приготовления раствора.

Дозировка выражается в миллиграммах кальция фолината. Препарат вводится как внутривенно, так и перорально — выбор пути зависит от клинической ситуации и протокола.

¶Основные показания

¶Спасение после высокодозного метотрексата

Наиболее известное применение. После введения больших доз метотрексата (при лечении остеосаркомы, некоторых лимфом и лейкозов) лейковорин вводится через определённые интервалы, чтобы защитить костный мозг и слизистые оболочки от повреждения. Схема введения строго регламентирована и контролируется по концентрации метотрексата в крови.

¶Передозировка антагонистов фолиевой кислоты

Лейковорин применяется как антидот при случайной или намеренной передозировке метотрексата, а также при отравлении другими антифолатами (например, триметрексатом). В этих случаях препарат вводится как можно раньше.

¶Токсичность пириметамина и триметоприма

При лечении протозойных инфекций (например, токсоплазмоза) высокими дозами пириметамина может развиваться угнетение кроветворения. Лейковорин используется для коррекции этого побочного эффекта, не снижая при этом противомикробного действия препарата.

¶Комбинированная химиотерапия

В ряде схем (например, FOLFOX и FOLFIRI при колоректальном раке) лейковорин вводится вместе с фторурацилом. Здесь он выступает не как «спасатель», а как модулятор: повышает связывание фторурацила с ферментом тимидилатсинтазой, усиливая противоопухолевый эффект.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

Лейковорин обычно хорошо переносится. Возможные нежелательные реакции:

• аллергические реакции (сыпь, крапивница, в редких случаях анафилаксия);
• тошнота, рвота;
• повышение температуры;
• при быстром внутривенном введении — ощущение жара, головокружение.

Важное ограничение: лейковорин не должен применяться для «спасения» при передозировке метотрексата интратекально (в спинномозговую жидкость), поскольку при таком пути введения он не проникает в центральную нервную систему в достаточной концентрации. В этих случаях используются другие подходы.

Кроме того, лейковорин способен усиливать токсичность фторурацила, поэтому при комбинированных схемах дозы подбираются индивидуально.

¶Лекарственные взаимодействия

• Фторурацил — лейковорин усиливает его цитотоксичность; комбинация требует строгого контроля.
• Метотрексат — антагонизм по механизму действия; лейковорин снижает его токсичность, но при неправильном применении может ослабить и противоопухолевый эффект.
• Пириметамин, триметоприм — лейковорин уменьшает их гематологическую токсичность.

¶Значение в клинической практике

Лейковорин остаётся одним из немногих эффективных антидотов при отравлении антифолатами и неотъемлемым компонентом ряда онкологических протоколов. Его внедрение в 1950–1960-х годах позволило существенно повысить безопасность высокодозной химиотерапии и расширить терапевтические возможности при лечении злокачественных новообразований. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств ряда стран, в том числе в России.

¶Синонимы и торговые названия

Действующее вещество фигурирует под названиями: кальция фолинат, лейковорин кальция, цитроворум-фактор. Торговые наименования различаются в зависимости от производителя и страны регистрации.