Лекарства от цитомегаловируса¶

Противовирусные препараты против цитомегаловируса — группа лекарственных средств, применяемых для лечения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ-инфекции), вызываемой цитомегаловирусом человека (Human betaherpesvirus 5, HHV-5) из семейства Herpesviridae. Специфическая терапия необходима при тяжёлых формах инфекции — у новорождённых, пациентов с иммунодефицитами (ВИЧ-инфекция, трансплантация органов и тканей), а также при поражениях сетчатки, желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Полностью элиминировать вирус из организма существующими средствами невозможно: препараты подавляют его репликацию, переводя инфекцию в латентное состояние.

¶Общие принципы

Цитомегаловирус относится к герпесвирусам и после первичного заражения сохраняется в организме пожизненно. У иммунокомпетентных людей инфекция чаще протекает бессимптомно или в виде лёгкого гриппоподобного синдрома и не требует лечения. Противовирусная терапия показана при:

• врождённой ЦМВ-инфекции с поражением ЦНС или слуха;
• ЦМВ-ретините у пациентов с ВИЧ при низком уровне CD4-лимфоцитов;
• ЦМВ-пневмонии, колите, эзофагите, гепатите у иммуносупрессированных больных;
• профилактике и предупреждающей терапии (preemptive therapy) у реципиентов трансплантатов.

Все применяемые препараты действуют на вирусную ДНК-полимеразу — фермент, необходимый для репликации генома вируса. Большинство из них являются аналогами нуклеозидов и требуют внутриклеточного фосфорилирования для активации.

¶Основные препараты

¶Ганцикловир

Ганцикловир — синтетический аналог гуанозина, остаётся препаратом первой линии при большинстве тяжёлых форм ЦМВ-инфекции. Внутри клетки фосфорилируется вирусной протеинкиназой UL97 и клеточными киназами, после чего конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и встраивается в ДНК, блокируя её удлинение. Вводится внутривенно; существует также пероральная форма (валганцикловир — L-валиловый эфир ганцикловира с лучшей биодоступностью).

Основные побочные эффекты — миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия), нарушение функции почек, лихорадка, сыпь. Из-за риска угнетения кроветворения требуется регулярный контроль анализа крови.

¶Валганцикловир

Валганцикловир — пероральный пролекарство, превращающееся в организме в ганцикловир. Применяется для профилактики ЦМВ-инфекции у трансплантированных пациентов и для поддерживающей терапии после стабилизации состояния. Эффективность сопоставима с внутривенным ганцикловиром при менее выраженных нежелательных реакциях, однако биодоступность зависит от приёма пищи.

¶Фоскарнет

Фоскарнет (фоскарнет натрия) — неорганический пирофосфатный аналог, ингибирующий вирусную ДНК-полимеразу напрямую, без активации клеточными киназами. Применяется при непереносимости или неэффективности ганцикловира, а также в комбинации с ним при тяжёлых формах. Вводится внутривенно. Характерные побочные эффекты — нефротоксичность, электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия), язвы в месте инъекции.

¶Цидофовир

Цидофовир — ациклический нуклеотидный аналог цитозина, активный в отношении широкого спектра ДНК-вирусов, включая ЦМВ. Вводится внутривенно; из-за выраженной нефротоксичности применяется ограниченно, преимущественно при ЦМВ-ретините у пациентов с ВИЧ. Требует гидратации и одновременного приёма пробенецида для снижения нагрузки на почки.

¶Валганцикловир и другие пероральные средства

В качестве альтернативы при невозможности внутривенного введения рассматриваются пероральные формы. Помимо валганцикловира, изучались бривудин и марибавир, однако их применение ограничено из-за недостаточной доказательной базы или узкого спектра.

¶Летермовир

Летермовир — относительно новый противовирусный препарат, ингибирующий терминазу комплекса вирусной ДНК-полимеразы, что отличает его от нуклеозидных аналогов. Применяется для профилактики ЦМВ-инфекции у взрослых реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и почек. Обладает меньшей миелотоксичностью по сравнению с ганцикловиром.

¶Сравнительная характеристика

¶Проблема резистентности

Длительная терапия у иммуносупрессированных пациентов приводит к отбору устойчивых штаммов вируса. Наиболее частые мутации затрагивают ген UL97 (киназа, активирующая ганцикловир) и ген UL54 (ДНК-полимераза). При резистентности к ганцикловиру применяют фоскарнет или цидофовир, которые не требуют активации UL97-киназой. Для подтверждения устойчивости проводят генотипирование вируса.

¶Профилактика и вспомогательные подходы

У реципиентов трансплантатов и пациентов с ВИЧ применяются стратегии профилактики: постоянная поддерживающая терапия или упреждающее лечение при появлении вируса в крови. Вспомогательное значение имеют иммуноглобулины и снижение иммуносупрессии, где это возможно. Разрабатываются вакцины против ЦМВ, однако на начало 2020-х годов ни одна из них не завершила полный цикл клинических испытаний.

¶Перспективы

Ведутся исследования новых классов препаратов: ингибиторов терминазы, ингибиторов UL97-киназы и соединений, действующих на другие этапы жизненного цикла вируса. Отдельное направление — разработка вакцин и адоптивный перенос ЦМВ-специфических Т-лимфоцитов для восстановления иммунного контроля у трансплантированных пациентов.