Кветиапин как атипичный антипсихотик¶

Кветиапин — атипичный антипсихотик (нейролептик второго поколения), применяемый преимущественно для лечения шизофрении, биполярного расстройства и ряда других психических нарушений. Химически представляет собой производное дибензотиазепина; международное непатентованное наименование — quetiapine. Выпускается в виде солей — чаще всего кветиапина фумарата — в таблетках с пролонгированным и немедленным высвобождением.

¶История и разработка

Кветиапин был синтезирован в конце 1980-х годов в ходе поиска антипсихотиков, обладающих меньшим риском экстрапирамидных побочных эффектов по сравнению с классическими нейролептиками (галоперидолом, хлорпромазином). Препарат разработан компанией AstraZeneca (впоследствии — AstraZeneca plc). Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) получено в 1997 году; в дальнейшем показания расширялись — в частности, на лечение биполярного расстройства и в качестве адъювантной терапии при депрессии.

¶Механизм действия

Кветиапин относится к группе атипичных антипсихотиков и характеризуется широким профилем рецепторного связывания:

• антагонизм к серотониновым рецепторам 5-HT2A;
• антагонизм к дофаминовым рецепторам D1 и D2;
• блокада гистаминовых H1-рецепторов;
• антагонизм к α1- и α2-адренорецепторам;
• умеренное сродство к мускариновым холинорецепторам.

Соотношение блокады 5-HT2A и D2 считается ключевым для «атипичности»: серотониновая блокада снижает риск экстрапирамидных расстройств. Метаболит норкветиапин также активен и вносит вклад в общий эффект. Выраженная блокада H1-рецепторов объясняет седативное действие и сонливость, а адренергическая блокада — ортостатическую гипотензию.

¶Показания

Основные одобренные показания:

• шизофрения (в том числе при обострениях и для поддерживающей терапии);
• биполярное расстройство — маниакальные, смешанные и депрессивные эпизоды;
• большие депрессивные эпизоды в рамках биполярного расстройства;
• адъювантная терапия при большом депрессивном расстройстве (в комбинации с антидепрессантами).

Вне инструкции (off-label) препарат иногда применяется при генерализованном тревожном расстройстве, бессоннице, посттравматическом стрессовом расстройстве, а также при некоторых расстройствах личности. Такое применение требует взвешенной оценки соотношения пользы и риска.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь кветиапин быстро всасывается; пища существенно влияет на биодоступность. Период полувыведения составляет около 6–7 часов (у норкветиапина — примерно 9–12 часов). Метаболизируется в печени преимущественно ферментом CYP3A4. Это определяет лекарственные взаимодействия: индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) снижают концентрацию кветиапина, а ингибиторы (кетоконазол, некоторые макролиды) — повышают её. Выводится главным образом почками.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций включает:

Редко встречаются злокачественный нейролептический синдром, удлинение интервала QT, поздняя дискинезия. Метаболические нарушения требуют регулярного контроля массы тела, уровня глюкозы и липидов крови.

¶Дозирование и формы

Дозы подбираются индивидуально, начиная с низких значений с постепенным повышением. Существуют формы с немедленным высвобождением (принимаются несколько раз в сутки) и пролонгированные (один раз в сутки, обычно вечером). Пролонгированная форма обеспечивает более стабильную концентрацию и удобство приёма.

¶Место в терапии и критика

Кветиапин входит в число наиболее назначаемых антипсихотиков благодаря относительно благоприятному профилю в отношении экстрапирамидных симптомов. Вместе с тем он уступает, например, оланзапину по антипсихотической эффективности в некоторых сравнительных исследованиях и ассоциирован с метаболическими рисками. Часть назначений приходится на низкие дозы, используемые преимущественно ради седативного эффекта, что вызывает дискуссии о рациональности такого применения. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран; после истечения патентной защиты доступны дженерики.

¶Правовой статус

В большинстве стран кветиапин отпускается по рецепту. Он не относится к наркотическим средствам или психотропным веществам, подлежащим особому учёту, однако бесконтрольный приём недопустим из-за риска побочных эффектов и синдрома отмены при резкой отмене.