Ксалкори — лекарственный препарат кризотиниб¶

Ксалкори (международное непатентованное наименование — кризотиниб) — пероральный низкомолекулярный ингибитор протеинкиназ, применяемый в онкологии для таргетной терапии немелкоклеточного рака лёгкого и некоторых других злокачественных новообразований. Препарат избирательно подавляет активность киназы ALK (anaplastic lymphoma kinase) и её онкогенных вариантов, а также киназы ROS1 и рецептора MET. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь; оригинальный препарат зарегистрирован под торговым названием «Ксалкори» (Xalkori).

¶История создания

Кризотиниб разработан американской фармацевтической компанией Pfizer. Его создание стало результатом изучения так называемых «драйверных» мутаций — генетических изменений, которые запускают рост опухоли. В 2007 году было описано слияние гена ALK с геном EML4, приводящее к образованию химерного белка, обладающего постоянной киназной активностью. Этот белок обнаруживается примерно у 3–7 % пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, чаще у некурящих и молодых людей с аденокарциномой.

Клинические испытания кризотиниба начались в 2008 году, а в 2011 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для лечения местно-распространённого или метастатического ALK-положительного немелкоклеточного рака лёгкого. Это стало одним из первых примеров одобрения лекарства, разработанного одновременно с диагностическим тестом на соответствующую мутацию. В России препарат зарегистрирован и включён в перечни лекарственного обеспечения.

¶Механизм действия

Кризотиниб конкурентно связывается с АТФ-связывающим сайтом киназ ALK, ROS1 и MET, блокируя их ферментативную активность. В результате прерывается передача сигнала по путям, стимулирующим пролиферацию и выживание опухолевых клеток, что приводит к остановке роста и гибели клеток, несущих соответствующие перестройки генов.

Ключевая особенность препарата — таргетность: он действует преимущественно на опухолевые клетки с конкретными молекулярными нарушениями, а не на все быстро делящиеся клетки, как классическая химиотерапия. Именно поэтому перед назначением обязательно проводится молекулярно-генетическое тестирование биопсийного материала.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению кризотиниба:

• местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого с транслокацией гена ALK;
• ALK-положительная анапластическая крупноклеточная лимфома у детей и молодых пациентов;
• немелкоклеточный рак лёгкого с перестройками гена ROS1;
• в ряде случаев — воспалительная миофибробластическая опухоль у детей с изменениями ALK.

Назначение препарата возможно только при подтверждённом наличии соответствующей молекулярной мишени.

¶Режим дозирования

Препарат принимают внутрь независимо от приёма пищи, обычно два раза в сутки. Стандартная дозировка для взрослых составляет 250 мг дважды в день; для детей расчёт ведётся по площади поверхности тела. При развитии тяжёлых нежелательных реакций дозу временно снижают или прерывают лечение. Коррекция режима требуется при выраженных нарушениях функции печени и почек.

¶Побочные эффекты

Спектр нежелательных реакций включает:

• нарушения зрения (нечёткость, вспышки, светобоязнь) — наиболее характерный побочный эффект;
• желудочно-кишечные расстройства: тошнота, диарея, рвота, запор;
• отёки, в том числе периферические;
• повышение активности печёночных ферментов;
• утомляемость, головокружение;
• замедление сердечного ритма (брадикардия) и удлинение интервала QT;
• редко — интерстициальная болезнь лёгких, гепатотоксичность.

Требуется регулярный контроль функции печени, электролитов и ЭКГ. При появлении одышки или признаков поражения лёгких приём препарата прекращают и проводят обследование.

¶Лекарственные взаимодействия

Кризотиниб метаболизируется преимущественно ферментом CYP3A4. Ингибиторы этого фермента (например, некоторые противогрибковые и антибактериальные средства) повышают концентрацию препарата в крови, усиливая токсичность; индукторы CYP3A4, напротив, снижают его эффективность. Одновременный приём с препаратами, удлиняющими интервал QT, требует осторожности. Грейпфрутовый сок и ряд растительных средств также влияют на метаболизм кризотиниба.

¶Устойчивость к терапии

Со временем у части пациентов развивается резистентность: в опухолевых клетках появляются вторичные мутации в гене ALK или активируются обходные сигнальные пути. Это ограничивает длительность ответа на лечение и стимулировало разработку ингибиторов ALK второго и третьего поколений (алектиниб, бригатиниб, лорлатиниб), активных в том числе против резистентных вариантов.

¶Значение

Кризотиниб стал одним из первых успешных примеров персонализированной терапии в онкологии, при которой выбор препарата определяется молекулярным профилем опухоли, а не только её локализацией и гистологическим типом. Его внедрение изменило подходы к лечению ALK-положительного рака лёгкого и ускорило развитие концепции «препарат — диагностика» (companion diagnostics), предполагающей совместную разработку лекарства и теста на его мишень.