Кризотиниб — первый ингибитор ALK¶

Кризотиниб — таргетный противоопухолевый препарат, первый одобренный ингибитор киназы ALK (anaplastic lymphoma kinase), применяемый при немелкоклеточном раке лёгкого с перестройкой гена ALK. Относится к классу низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, принимается перорально. Разработан компанией Pfizer, одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2011 году под торговым названием Xalkori.

¶История

Рецептор ALK относится к семейству инсулиновых рецепторов. В 1994 году было показано, что транслокация хромосомы 2, затрагивающая ген ALK, приводит к образованию химерного белка NPM-ALK при анапластической крупноклеточной лимфоме. Позднее, в 2007 году, японские исследователи обнаружили, что при части случаев немелкоклеточного рака лёгкого возникает инверсия участка хромосомы 2, создающая сливной ген EML4-ALK, который постоянно активирует сигнальный путь, стимулирующий рост опухоли.

Кризотиниб был получен в ходе скрининга соединений в Pfizer и изначально рассматривался как ингибитор c-Met. Однако он продемонстрировал высокую активность против ALK. После успешных клинических испытаний препарат получил ускоренное одобрение FDA в августе 2011 года — всего через четыре года после открытия мишени, что стало одним из самых быстрых путей от открытия гена до регистрации лекарства.

¶Механизм действия

Кризотиниб конкурентно связывается с АТФ-связывающим карманом киназного домена ALK, блокируя его аутофосфорилирование и последующую передачу пролиферативного сигнала. Это приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу опухолевых клеток, несущих перестройку ALK. Препарат также ингибирует близкородственные киназы — ROS1 и c-Met, что определяет как его дополнительную эффективность при ROS1-позитивных опухолях, так и часть побочных эффектов.

¶Клиническое применение

Основное показание — местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого с подтверждённой перестройкой ALK. Частота таких перестроек составляет примерно 3–7 % случаев аденокарциномы лёгкого; чаще они встречаются у некурящих или мало курящих пациентов и у лиц более молодого возраста. Препарат назначается в дозе 250 мг дважды в сутки независимо от приёма пищи.

Кризотиниб также одобрен при ROS1-позитивном немелкоклеточном раке лёгкого и применяется при некоторых редких опухолях у детей, включая ALK-позитивные воспалительные миофибробластические опухоли и анапластическую крупноклеточную лимфому.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления: нарушения зрения (диплопия, светобоязнь, затуманивание), отёки, диарея, тошнота, повышение уровня трансаминаз, утомляемость. Реже отмечаются удлинение интервала QT, брадикардия, гепатотоксичность и интерстициальная болезнь лёгких. Требуется регулярный контроль печёночных ферментов и функции сердца.

¶Резистентность и место в терапии

Через один-два года лечения у большинства пациентов развивается резистентность, часто обусловленная вторичными мутациями в киназном домене ALK (например, L1196M) или активацией обходных сигнальных путей. Это стимулировало разработку ингибиторов второго и третьего поколений — алектиниба, церитиниба, бригатиниба и лорлатиниба, которые активны в отношении ряда кризотиниб-резистентных мутаций и лучше проникают в центральную нервную систему.

Кризотиниб остаётся исторически первым представителем класса и эталоном, с которым сравнивают новые препараты. Его внедрение стало одним из примеров персонализированной онкологии, при котором выбор терапии определяется молекулярным профилем опухоли, а не только её гистологическим типом.