Карфилзомиб: ингибитор протеасом в терапии миеломы¶

Карфилзомиб — синтетическое противоопухолевое лекарственное средство, селективный необратимый ингибитор протеасом, применяемый преимущественно для лечения множественной миеломы. Препарат относится к классу таргетных (прицельных) цитостатиков и выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения. Международное непатентованное наименование — карфилзомиб; торговое название — Кипролис (Kyprolis). Разработан американской фармацевтической компанией Onyx Pharmaceuticals, впоследствии вошедшей в состав Amgen.

¶Механизм действия

Протеасома — крупный белковый комплекс, обеспечивающий внутриклеточную деградацию белков, в том числе регуляторных: факторов транскрипции, циклинов, ингибиторов апоптоза. Нарушение работы этой системы ведёт к накоплению повреждённых и «лишних» белков, торможению деления клетки и запуску программируемой гибели.

Карфилзомиб связывается с β5-субъединицей (химотрипсинподобной активностью) 20S-ядра протеасомы и образует с ней ковалентную связь, необратимо блокируя фермент. В отличие от бортезомиба, также ингибитора протеасом, карфилзомиб обладает более высокой селективностью к β5-субъединице и меньшим сродством к β1- и β2-субъединицам, что связывают с иным профилем токсичности, в частности с меньшей частотой тяжёлой периферической нейропатии.

Клетки множественной миеломы активно синтезируют иммуноглобулины и зависят от работы протеасомной системы, поэтому особенно чувствительны к её подавлению. Это объясняет избирательное действие препарата на опухолевые плазматические клетки.

¶История разработки

Карфилзомиб был получен в ходе поиска новых ингибиторов протеасом с улучшенными фармакологическими свойствами. Доклинические исследования показали его активность в отношении линий клеток миеломы, устойчивых к бортезомибу. В 2012 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило препарат для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших не менее двух предшествующих линий терапии. В дальнейшем показания расширялись — в том числе за счёт комбинаций с леналидомидом, дексаметазоном и даратумумабом. В Российской Федерации препарат зарегистрирован и включён в перечни лекарственного обеспечения по соответствующим показаниям.

¶Показания и применение

Основное показание — множественная миелома. Препарат применяется:

• при рецидивирующем и рефрактерном течении после нескольких линий предшествующей терапии;
• в комбинации с дексаметазоном;
• в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном;
• в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном;
• в ряде схем — в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

Введение осуществляется внутривенно, обычно в виде короткой инфузии. Режим дозирования подбирается индивидуально с учётом функции печени, почек и переносимости. Карфилзомиб изучается и при других гематологических и солидных опухолях, однако за пределами миеломы его применение пока не является рутинным.

¶Побочные эффекты

Спектр нежелательных реакций типичен для ингибиторов протеасом:

• Сердечно-сосудистые: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда; требуется контроль артериального давления и водного баланса.
• Гематологические: тромбоцитопения, анемия, нейтропения.
• Желудочно-кишечные: тошнота, диарея, рвота, запор.
• Общие: утомляемость, одышка, периферические отёки, лихорадка.
• Инфекции: повышенный риск респираторных и других инфекций вследствие иммуносупрессии.
• Реакции инфузионные: возможны во время введения, требуют премедикации и наблюдения.

Периферическая нейропатия встречается реже, чем при применении бортезомиба, что считается клиническим преимуществом карфилзомиба. Тем не менее требуется регулярный лабораторный и клинический мониторинг.

¶Сравнение с другими ингибиторами протеасом

Все три средства относятся к одному классу и применяются при множественной миеломе, различаясь способом введения, профилем токсичности и позицией в терапевтических схемах.

¶Значение в терапии

Карфилзомиб расширил возможности лечения множественной миеломы, особенно у пациентов, у которых заболевание прогрессировало после нескольких линий терапии, включая бортезомиб и иммуномодуляторы. Комбинации на его основе демонстрируют высокие показатели общего и полного ответа в клинических исследованиях. Препарат входит в международные и российские клинические рекомендации по лечению множественной миеломы. Дальнейшие исследования направлены на поиск оптимальных комбинаций, пероральных форм и определение места карфилзомиба в первой линии терапии.