Гепарин: свойства, применение и механизм действия¶

Гепарин — это естественный антикоагулянт (вещество, препятствующее свёртыванию крови), относящийся к классу кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов). Впервые выделен из печени, откуда и получил своё название (греч. hepar — печень). В медицинской практике применяется в виде натриевой и кальциевой соли, а также в форме низкомолекулярных фракций. Гепарин не растворяет уже сформировавшиеся тромбы, но предотвращает их образование и рост, активируя естественную антисвёртывающую систему организма.

¶История открытия

Гепарин был открыт в 1916 году американским студентом-медиком Джеем Маклином, который искал вещества, способные тормозить свёртывание крови. В 1918 году Маклин и Уильям Хауэлл выделили гепарин из печени собаки. Долгое время препарат оставался нестабильным и токсичным. В 1930-х годах шведский исследователь Эрик Йорпес и американский химик Чарльз Бест разработали методы очистки гепарина, что сделало его пригодным для клинического использования. С 1937 года гепарин начали применять в хирургии для профилактики послеоперационных тромбозов. В 1970–1980-х годах появились низкомолекулярные гепарины (например, эноксапарин, дальтепарин), обладающие более предсказуемым действием.

¶Химическая структура и свойства

Гепарин представляет собой линейный полисахарид, состоящий из повторяющихся дисахаридных звеньев, содержащих остатки глюкозамина и уроновых кислот. Молекулярная масса варьирует от 3000 до 40 000 Да. Высокомолекулярный (нефракционированный) гепарин имеет среднюю массу около 15 000 Да, низкомолекулярные фракции — 4000–6000 Да. Гепарин — сильная кислота, образует соли с основаниями. Хорошо растворим в воде, нерастворим в органических растворителях. В организме человека вырабатывается базофильными лейкоцитами и тучными клетками, содержится в печени, лёгких, стенках сосудов.

¶Механизм действия

Основной механизм действия гепарина связан с активацией антитромбина III — белка плазмы, который инактивирует ключевые факторы свёртывания (тромбин, факторы Xa, IXa, XIa, XIIa). Гепарин связывается с антитромбином III, вызывая конформационные изменения, которые ускоряют инактивацию этих факторов в сотни и тысячи раз. В результате замедляется превращение протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин. Низкомолекулярные гепарины преимущественно инактивируют фактор Xa, что обеспечивает более предсказуемый антикоагулянтный эффект и меньший риск кровотечений.

¶Классификация

• Нефракционированный гепарин (НФГ) — высокомолекулярный, вводится внутривенно или подкожно, требует лабораторного контроля (АЧТВ).
• Низкомолекулярные гепарины (НМГ) — эноксапарин, дальтепарин, надропарин, бемипарин. Вводятся подкожно, дозируются по массе тела, реже требуют контроля.
• Фондапаринукс — синтетический пентасахарид, селективный ингибитор фактора Xa.

¶Применение в медицине

Гепарин используется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий:

• профилактика послеоперационных тромбозов глубоких вен;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда;
• профилактика тромбообразования при операциях с искусственным кровообращением;
• поддержание проходимости катетеров и шунтов;
• лечение disseminated intravascular coagulation (ДВС-синдрома) в определённых фазах.

Гепарин также применяется местно в виде мазей и гелей при тромбофлебитах, гематомах, отёках, травмах. В косметологии используется в составе средств для улучшения микроциркуляции.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К основным побочным эффектам относятся:

• кровотечения (главный риск);
• тромбоцитопения, индуцированная гепарином (ГИТ) — иммунная реакция, приводящая к падению числа тромбоцитов и парадоксальному тромбообразованию;
• аллергические реакции (сыпь, лихорадка, анафилаксия);
• остеопороз при длительном применении;
• повышение уровня трансаминаз.

Противопоказания: активное кровотечение, гемофилия, тромбоцитопения, язвенная болезнь в обострении, недавние внутричерепные кровоизлияния, тяжёлая гипертензия. При беременности применяется с осторожностью, так как не проникает через плаценту, но может вызывать осложнения у матери.

¶Антидот и контроль

При передозировке гепарина используется протамина сульфат, который связывает гепарин и нейтрализует его действие. Контроль терапии НФГ осуществляется по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), которое должно удлиняться в 1,5–2,5 раза от нормы. Для НМГ контроль обычно не требуется, но при необходимости измеряют анти-Ха активность.

¶Значение и перспективы

Гепарин остаётся одним из самых востребованных антикоагулянтов в клинической практике благодаря быстрому действию и наличию антидота. Современные исследования направлены на создание пероральных форм гепарина, селективных ингибиторов факторов свёртывания и биосовместимых покрытий для медицинских изделий. Низкомолекулярные гепарины постепенно вытесняют НФГ в амбулаторной практике благодаря удобству дозирования и меньшему числу побочных эффектов.