Нефракционированный гепарин в клинической практике¶

Нефракционированный гепарин — антикоагулянт прямого действия, представляющий собой смесь сульфатированных гликозаминогликанов (мукополисахаридов) с молекулярной массой от 3000 до 30 000 Да (в среднем около 15 000 Да). Выпускается в виде натриевой и кальциевой солей; в клинической практике применяется преимущественно в парентеральных формах — внутривенно и подкожно. Препарат известен с 1930-х годов и остаётся одним из базовых средств антикоагулянтной терапии, несмотря на распространение низкомолекулярных гепаринов и прямых пероральных антикоагулянтов.

¶Механизм действия

Гепарин не обладает собственной антикоагулянтной активностью напрямую. Его эффект опосредован связыванием с антитромбином III (AT III) — плазменным белком-ингибитором сериновых протеаз. Образование комплекса гепарин–AT III вызывает конформационное изменение антитромбина, многократно ускоряя инактивацию тромбина (фактора IIa) и фактора Xa. Соотношение инактивации IIa и Xa для нефракционированного гепарина составляет примерно 1:1, что отличает его от низкомолекулярных гепаринов, у которых преобладает анти-Xa-активность.

Действие препарата зависит от наличия в молекуле специфической пентасахаридной последовательности, связывающей AT III. Дополнительно гепарин инактивирует факторы IXa, XIa, XIIa и калликреин.

¶Фармакокинетика

При внутривенном введении эффект наступает немедленно, при подкожном — через 20–60 минут. Период полувыведения дозозависим: при низких дозах составляет около 30–60 минут, при высоких — до 2–3 часов. Гепарин не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в значимых количествах. Метаболизируется в печени и ретикулоэндотелиальной системе, выводится почками. Связывание с белками плазмы высокое и вариабельное, что обусловливает непредсказуемость антикоагулянтного ответа у отдельных пациентов.

¶Показания к применению

• Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии (лечение и профилактика).
• Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда с подъёмом и без подъёма сегмента ST.
• Фибрилляция предсердий с риском кардиоэмболии при необходимости быстрой антикоагуляции.
• Профилактика тромбообразования при операциях на сердце и сосудах, в том числе при искусственном кровообращении.
• Поддержание проходимости сосудистых катетеров и экстракорпоральных контуров (гемодиализ).
• Тромбофилии, антифосфолипидный синдром в период обострения.

¶Мониторинг и дозирование

Ключевая особенность нефракционированного гепарина — необходимость лабораторного контроля. Основной метод — определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Целевой терапевтический диапазон при лечении тромбозов — удлинение АЧТВ в 1,5–2,5 раза от контрольного значения. Контроль проводят через 4–6 часов после начала инфузии, затем ежедневно.

При высоких дозах (операции с искусственным кровообращением) ориентируются на активированное время свёртывания (АВС). Дозирование индивидуально: болюс 60–80 ЕД/кг с последующей инфузией 12–18 ЕД/кг/ч для терапевтических целей; 5000 ЕД подкожно каждые 8–12 часов для профилактики.

¶Побочные эффекты и осложнения

При развитии ГИТ показана немедленная отмена гепарина и переход на негепариновые антикоагулянты (аргатробан, бивалирудин, фондапаринукс).

¶Антагонисты и коррекция

Специфический антидот — протамина сульфат. Он связывает гепарин, образуя неактивный комплекс. 1 мг протамина нейтрализует примерно 100 ЕД гепарина. Вводится медленно внутривенно; избыток протамина сам обладает антикоагулянтным эффектом. При передозировке также применяют свежезамороженную плазму и тромбоцитарную массу по показаниям.

¶Сравнение с низкомолекулярными гепаринами

Нефракционированный гепарин имеет более короткий период полувыведения, требует частого лабораторного контроля и обладает менее предсказуемой фармакокинетикой. Однако он полностью обратим протамином, легко титруется при инфузии и предпочтителен у пациентов с почечной недостаточностью (не накапливается так, как низкомолекулярные формы), а также при высоком риске кровотечения и необходимости быстрой отмены эффекта.

¶Историческая справка

Гепарин открыт в 1916 году студентом-медиком Джеем Маклином, выделившим антикоагулянтное вещество из печени собаки (отсюда название — от греч. hepar, «печень»). В 1930-х годах начато клиническое применение. Нобелевская премия по физиологии или медицине 1930 года была присуждена Карлу Ландштейнеру за открытие групп крови, а работы по гепарину развивались параллельно. До 1980-х годов нефракционированный гепарин оставался практически единственным парентеральным антикоагулянтом.