Гефитиниб-Рус — противоопухолевый препарат¶

Гефитиниб-Рус — российский воспроизведённый лекарственный препарат (дженерик), действующим веществом которого является гефитиниб — низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Применяется в онкологии для таргетной терапии немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями гена EGFR. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, для приёма внутрь.

¶Действующее вещество

Гефитиниб относится к классу обратимых селективных ингибиторов тирозинкиназы EGFR — белка-рецептора, расположенного на поверхности эпителиальных клеток. Связываясь с АТФ-связывающим участком киназного домена рецептора, препарат блокирует его аутофосфорилирование и последующую передачу сигнала по сигнальным путям, отвечающим за пролиферацию, выживание и миграцию опухолевых клеток. В результате у опухолей, несущих активирующие мутации EGFR, подавляется рост и запускается апоптоз.

Молекулярная масса гефитиниба составляет около 447 г/моль. Химически это производное хиназолина — 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин. Вещество было впервые синтезировано в 1990-х годах и первоначально выведно на рынок под торговым наименованием «Иресса» (производитель — компания AstraZeneca).

¶История и появление дженериков

Оригинальный гефитиниб был одобрен в США в 2003 году для лечения распространённого немелкоклеточного рака лёгкого после неэффективности платиносодержащей химиотерапии. Позднее, после выявления предиктивной роли мутаций EGFR, показания были уточнены: препарат стали назначать прежде всего пациентам с активирующими мутациями, для которых он демонстрировал существенно более высокую эффективность, чем стандартная химиотерапия.

После истечения патентной защиты на оригинальный препарат в разных странах начали регистрироваться воспроизведённые аналоги. В России одним из таких дженериков стал препарат под торговым наименованием «Гефитиниб-Рус», выпускаемый отечественным производителем. Появление дженериков снизило стоимость терапии и расширило доступность таргетного лечения для пациентов в рамках государственных программ лекарственного обеспечения.

¶Показания и применение

Основное показание — терапия взрослых пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с наличием активирующих мутаций гена EGFR. Наиболее часто встречающиеся мутации — делеции в экзоне 19 и точечная замена L858R в экзоне 21; именно для этих вариантов доказана наибольшая эффективность ингибиторов EGFR первого поколения.

Назначение препарата требует предварительного молекулярно-генетического исследования опухолевой ткани или циркулирующей опухолевой ДНК для подтверждения наличия мутации. При отсутствии мутаций EGFR клиническая польза гефитиниба существенно ниже, чем у химиотерапии.

Стандартная дозировка — 250 мг один раз в сутки независимо от приёма пищи. При развитии выраженных нежелательных реакций возможна временная отмена или снижение дозы под контролем врача. Длительность терапии определяется индивидуально и продолжается, как правило, до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь гефитиниб всасывается относительно медленно; биодоступность составляет около 60 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–7 часов. Препарат интенсивно распределяется в тканях, связывание с белками плазмы — около 90 %. Метаболизируется в печени преимущественно изоферментом CYP3A4, а также CYP2D6 и CYP1A1. Выводится главным образом через кишечник в виде метаболитов; период полувыведения составляет около 28–48 часов, что позволяет применять его один раз в сутки. У пациентов с нарушением функции печени возможна кумуляция.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций гефитиниба в целом соответствует таковому у оригинального препарата, поскольку действующее вещество идентично.

Наиболее частые нежелательные явления:

• кожная сыпь (папуло-пустулёзная), часто ассоциированная с фармакологическим действием на EGFR в коже;
• диарея;
• сухость кожи, паронихия;
• тошнота, снижение аппетита;
• повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ).

Реже встречаются интерстициальное заболевание лёгких (тяжёлое, потенциально жизнеугрожающее осложнение), кератит, геморрагические явления. При появлении одышки, кашля или лихорадки на фоне терапии требуется немедленное медицинское обследование для исключения поражения лёгких.

¶Лекарственные взаимодействия

Гефитиниб метаболизируется через CYP3A4, поэтому одновременный приём индукторов этого фермента (рифампицин, фенитоин, зверобой) снижает концентрацию препарата и может уменьшить его эффективность. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, некоторые макролиды) повышают концентрацию гефитиниба и риск токсичности. Антациды и препараты, повышающие pH желудка, способны снижать всасывание. Взаимодействия следует учитывать при назначении сопутствующей терапии.

¶Место среди ингибиторов EGFR

Гефитиниб относится к первому поколению обратимых ингибиторов EGFR наряду с эрлотинибом. Позднее были разработаны необратимые ингибиторы второго поколения (афатиниб, дакомитиниб) и третьего поколения (осимертиниб), активные в том числе против мутации устойчивости T790M. Тем не менее препараты первого поколения сохраняют значение в клинической практике, особенно при ограниченных ресурсах и в рамках дженерической заместительной терапии.

¶Значение дженериков

Появление воспроизведённых препаратов гефитиниба, включая российский «Гефитиниб-Рус», снизило затраты системы здравоохранения на таргетную терапию рака лёгкого и повысило доступность лечения. Взаимозаменяемость дженерика с оригиналом подтверждается исследованиями биоэквивалентности, требующимися при регистрации. Контроль качества, эффективности и безопасности воспроизведённых препаратов осуществляется в соответствии с национальными регуляторными требованиями.