Гефитиниб как ингибитор EGFR¶

Гефитиниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Применяется в таргетной терапии немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) при наличии активирующих мутаций гена EGFR. Выпускается в виде таблеток, наиболее распространённая дозировка — 250 мг. Международное непатентованное наименование — гефитиниб; торговое название оригинального препарата — «Иресса» (Iressa).

¶История создания

Гефитиниб был разработан британской фармацевтической компанией AstraZeneca в 1990-х годах как пероральный селективный ингибитор EGFR. В 2002 году препарат впервые одобрен в Японии для лечения НМРЛ, а в 2003 году — в США Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Первоначальное одобрение основывалось на данных о частичном ответе опухоли у пациентов, исчерпавших возможности стандартной химиотерапии.

В 2005 году FDA ограничило применение препарата, поскольку исследование ISEL не подтвердило увеличения общей выживаемости в неотобранной популяции. Однако последующие работы (в частности, исследование IPASS 2009 года) показали, что ключевым предиктором эффективности является наличие активирующих мутаций EGFR. Это вернуло гефитиниб в клиническую практику как препарат первой линии для пациентов с такими мутациями.

¶Механизм действия

Гефитиниб конкурентно связывается с АТФ-связывающим сайтом тирозинкиназного домена EGFR и обратимо блокирует его ферментативную активность. Это препятствует аутофосфорилированию рецептора и последующей передаче сигнала по путям RAS/RAF/MAPK и PI3K/AKT, которые стимулируют пролиферацию, выживание и ангиогенез опухолевых клеток.

Препарат действует обратимо, в отличие от необратимых ингибиторов EGFR второго и третьего поколений (афатиниб, осимертиниб). Он эффективен преимущественно при мутациях, повышающих чувствительность к ингибиторам: делеции в экзоне 19 и точечной замене L858R в экзоне 21.

¶Показания и применение

Основное показание — metastatic или местно-распространённый НМРЛ с активирующими мутациями EGFR. Гефитиниб применяется:

• в первой линии терапии у пациентов с подтверждёнными мутациями EGFR;
• у пациентов, ранее получавших химиотерапию, при отсутствии мутационного тестирования в прошлом.

Стандартная доза — 250 мг один раз в сутки внутрь, независимо от приёма пищи. Таблетки выпускаются в дозировке 250 мг. При пропуске приёма препарат принимают, если до следующей дозы осталось более 12 часов.

Перед назначением обязательно проводится молекулярно-генетическое тестирование опухолевой ткани на мутации EGFR.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь гефитиниб всасывается медленно, максимальная концентрация в плазме достигается через 3–7 часов. Биодоступность составляет около 60 %. Препарат интенсивно распределяется в тканях, связывание с белками плазмы — около 90 %. Метаболизируется в печени преимущественно изоферментом CYP3A4, выводится главным образом с калом. Период полувыведения — от 28 до 48 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• кожная сыпь (у 40–50 % пациентов), часто в виде акнеподобных высыпаний;
• диарея;
• повышение уровня печёночных трансаминаз;
• сухость кожи, паронихия;
• тошнота, рвота.

Реже встречаются интерстициальное заболевание лёгких (тяжёлое осложнение, требующее отмены препарата), кератит, геморрагические нарушения. Кожная сыпь и диарея обычно дозозависимы и коррелируют с клиническим ответом.

¶Лекарственные взаимодействия

Гефитиниб метаболизируется через CYP3A4, поэтому:

• индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, зверобой) снижают концентрацию гефитиниба и ослабляют его эффект;
• ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол) повышают концентрацию препарата и риск токсичности;
• препараты, повышающие pH желудка (ингибиторы протонной помпы, антациды), снижают всасывание гефитиниба.

¶Резистентность

Через 9–14 месяцев терапии обычно развивается приобретённая резистентность. Наиболее частая причина — вторичная мутация T790M в экзоне 20 EGFR, которая снижает связывание гефитиниба с мишенью. Для таких пациентов разработаны ингибиторы третьего поколения (осимертиниб). Другие механизмы — активация альтернативных сигнальных путей (MET, HER2), трансформация гистологического типа опухоли.

¶Место в терапии

Гефитиниб остаётся одним из базовых препаратов первой линии при EGFR-мутированном НМРЛ, особенно в странах с ограниченным доступом к более новым ингибиторам. По сравнению с химиотерапией он обеспечивает более высокую частоту объективного ответа и лучшую переносимость, но уступает ингибиторам второго и третьего поколений по продолжительности ответа и преодолению резистентности.