Фосапрепитант ТРИВИУМ: противорвотный препарат¶

Фосапрепитант — синтетическое лекарственное средство класса антагонистов NK1-рецепторов, применяемое для профилактики тошноты и рвоты, в частности отсроченной тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией и оперативными вмешательствами. ТРИВИУМ® — торговое наименование лекарственного препарата на основе фосапрепитанта, выпускаемого в форме таблеток и раствора для инъекций. Действующее вещество представляет собой фосфорилированный пролекарство апрепитанта: в организме фосапрепитант быстро превращается в апрепитант, который и обеспечивает терапевтический эффект.

¶Химическая природа и механизм действия

Фосапрепитант — это фосфатное пролекарство апрепитанта, созданное для повышения растворимости в воде и возможности внутривенного введения. После введения фосапрепитант практически полностью гидролизуется до апрепитанта; сам фосапрепитант не обладает значимой фармакологической активностью.

Апрепитант является селективным высокоаффинным антагонистом NK1-рецепторов (рецепторов к субстанции P — нейропептиду тахикининового ряда). Субстанция P играет ключевую роль в центральных механизмах возникновения рвотного рефлекса, особенно в отсроченной фазе (через 24–120 часов после химиотерапии). Блокируя NK1-рецепторы в центральной нервной системе, апрепитант подавляет как периферические, так и центральные пути активации рвотного центра.

Механизм действия дополняет эффект антагонистов 5-HT3-рецепторов (например, ондансетрона) и глюкокортикоидов (дексаметазона), что обосновывает комбинированные схемы профилактики.

¶История разработки

Апрепитант был разработан компанией Merck & Co. и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2003 году под торговым названием Эменд (Emend). Это был первый в мире антагонист NK1-рецепторов, разрешённый для клинического применения.

Фосапрепитант как пролекарство был создан позднее для обеспечения внутривенного пути введения. FDA одобрило фосапрепитант (торговое наименование Эменд для инъекций) в 2008 году. В дальнейшем препарат стал доступен в ряде стран, включая Российскую Федерацию, под торговым наименованием ТРИВИУМ®. Формы выпуска включают таблетки и лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.

¶Показания к применению

Основные показания к применению фосапрепитанта:

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных высоко- и умеренноэметогенной химиотерапией (в составе комбинированной схемы);
• профилактика послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР).

Препарат применяется исключительно в профилактических целях — для предупреждения тошноты и рвоты, а не для их купирования после возникновения.

¶Режим дозирования

Фосапрепитант вводится внутривенно в дозе 150 мг в первый день химиотерапии. При пероральном приёме (таблетки) используется доза 125 мг в первый день и 80 мг в последующие два дня в комбинации с дексаметазоном и антагонистом 5-HT3-рецепторов.

При профилактике послеоперационной тошноты и рвоты препарат вводится однократно внутривенно в дозе 150 мг перед операцией.

Дозировка может корректироваться в зависимости от клинической ситуации и сопутствующей терапии. Дексаметазон при совместном применении с фосапрепитантом назначается в уменьшенной дозе из-за лекарственного взаимодействия.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения фосапрепитант быстро превращается в апрепитант. Максимальная концентрация апрепитанта в плазме достигается в течение 30 минут. Связывание с белками плазмы составляет около 97%. Метаболизм происходит преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4. Период полувыведения апрепитанта составляет примерно 9–13 часов. Выводится в основном с желчью и мочой в виде метаболитов.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Противопоказания включают:

• повышенную чувствительность к фосапрепитанту или апрепитанту;
• одновременный приём с препаратами, метаболизирующимися через CYP3A4 (например, пимозид, терфенадин, астемизол);
• тяжёлые нарушения функции печени.

С осторожностью применяется при умеренной печёночной недостаточности, у пациентов пожилого возраста и при беременности. Данные о безопасности применения в период грудного вскармливания ограничены.

¶Побочные эффекты

Наиболее часто регистрируемые нежелательные реакции:

Большинство реакций носят лёгкий или умеренный характер и не требуют отмены препарата.

¶Лекарственные взаимодействия

Фосапрепитант (через апрепитант) является субстратом, ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4. Это обусловливает значимые взаимодействия:

• дексаметазон — требуется снижение дозы примерно на 50%;
• метилпреднизолон — снижение дозы;
• варфарин — возможное снижение международного нормализованного отношения (МНО);
• кетоконазол, итраконазол, ритонавир — повышение концентрации апрепитанта;
• рифампицин, фенитоин, карбамазепин — снижение концентрации апрепитанта;
• пероральные контрацептивы — возможное снижение эффективности.

¶Место в клинической практике

Фосапрепитант рассматривается как один из компонентов трёх- или четырёхкомпонентных схем профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии. Современные клинические руководства (в том числе рекомендации ASCO, ESMO, NCCN) включают антагонисты NK1-рецепторов в стандарты сопроводительной терапии при высокоэметогенных режимах химиотерапии.

Комбинация «антагонист NK1 + антагонист 5-HT3 + дексаметазон» признана наиболее эффективной для контроля как острой, так и отсроченной эметогенности. Добавление оланзапина формирует четырёхкомпонентную схему, применяемую при особо высокоэметогенных режимах.

¶Аналоги и сравнение

К группе антагонистов NK1-рецепторов, помимо фосапрепитанта и апрепитанта, относятся:

• ролапитант — пероральный препарат с более длительным периодом полувыведения;
• нетупитант — применяется преимущественно при отсроченной тошноте;
• касопитант — используется в ветеринарной медицине.

Фосапрепитант отличается возможностью внутривенного введения, что важно для пациентов, не способных принимать пероральные формы.

¶Статус и доступность

В Российской Федерации препарат ТРИВИУМ® зарегистрирован как рецептурное лекарственное средство. Отпускается по назначению врача. Применение осуществляется в условиях стационара или амбулаторно под наблюдением медицинского персонала. Стоимость препарата варьируется в зависимости от формы выпуска и региона.