Фосапрепитант и ПСК: препарат и его применение¶

Фосапрепитант — синтетическое лекарственное средство класса антагонистов рецептора NK1 (нейрокинин-1), применяемое преимущественно в онкологии для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. Препарат выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения. Аббревиатура ПСК в контексте данного препарата обычно расшифровывается как «противорвотная сопроводительная терапия» либо «профилактика тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией» — в зависимости от клинического протокола и документации.

¶Общие сведения

Фосапрепитант относится к группе высокоселективных антагонистов NK1-рецепторов. Эти рецепторы связываются с веществом P — нейропептидом, играющим ключевую роль в запуске рвотного рефлекса, в том числе при воздействии цитостатиков. Блокируя NK1-рецепторы в центральной нервной системе, препарат подавляет как острую, так и отсроченную тошноту и рвоту.

Действующее вещество представляет собой пролекарство: после внутривенного введения фосапрепитант быстро превращается в активный метаболит — апрепитант, который и обеспечивает терапевтический эффект. Такая фармакокинетика позволяет применять препарат в виде однократной внутривенной инфузии.

¶История и разработка

Разработка антагонистов NK1-рецепторов началась в 1990-х годах как поиск новых подходов к контролю над тошнотой при химиотерапии. Первым одобренным препаратом этого класса стал апрепитант (пероральная форма). Позднее был создан фосапрепитант — внутривенная форма пролекарства, предназначенная для пациентов, которым затруднён приём таблетированных препаратов.

Фосапрепитант был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2015 году, а затем — Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). В Российской Федерации препарат зарегистрирован и применяется в рамках клинических рекомендаций по сопроводительной терапии онкологических пациентов.

¶Механизм действия

Вещество P — тахикининовый нейропептид, высвобождающийся при воздействии химиотерапевтических агентов и связывающийся с NK1-рецепторами в области рвотного центра и в кишечнике. Активация этих рецепторов запускает каскад реакций, приводящих к тошноте и рвоте.

Фосапрепитант, превращаясь в апрепитант, конкурентно блокирует NK1-рецепторы, предотвращая связывание с ними вещества P. Это подавляет сигналы, идущие как из центральной нервной системы, так и из периферических источников. В отличие от антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов (например, ондансетрона), препарат эффективен главным образом против отсроченной тошноты и рвоты, развивающейся через 24–120 часов после введения цитостатика.

¶Показания и применение

Основное показание — профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных высоко- и умеренноэметогенной химиотерапией. Препарат применяется в составе комбинированных схем, включающих:

• антагонист NK1-рецепторов (фосапрепитант);
• антагонист 5-HT3-рецепторов (например, ондансетрон или палоносетрон);
• кортикостероид (дексаметазон).

Такая трёхкомпонентная схема считается стандартом сопроводительной терапии при высокоэметогенных режимах химиотерапии, в частности при использовании препаратов платины (цисплатин), антрациклинов и некоторых других цитостатиков.

Фосапрепитант вводится внутривенно однократно в первый день химиотерапевтического цикла, обычно за 30 минут до начала инфузии цитостатика. Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела, функции печени и сопутствующих препаратов.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения фосапрепитант быстро и практически полностью превращается в апрепитант. Максимальная концентрация активного метаболита в плазме достигается в течение 30 минут. Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Метаболизм происходит преимущественно в печени с участием ферментов цитохрома P450, главным образом CYP3A4. Период полувыведения составляет около 9–13 часов. Выводится препарат в основном через кишечник и частично почками.

¶Безопасность и побочные эффекты

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• утомляемость и слабость;
• головная боль;
• запор или диарея;
• снижение аппетита;
• повышение активности печёночных ферментов.

Серьёзные побочные эффекты встречаются редко. К ним относят реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, и выраженное повышение уровня трансаминаз. Препарат с осторожностью применяется при тяжёлой печёночной недостаточности.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку метаболизм апрепитанта зависит от CYP3A4, возможны взаимодействия с препаратами, ингибирующими или индуцирующими этот фермент. К ингибиторам относятся некоторые противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол) и антибиотики-макролиды. Индукторы, например рифампицин, способны снижать концентрацию активного метаболита и ослаблять эффект. Одновременное применение с дексаметазоном требует коррекции дозы последнего.

¶Значение в клинической практике

Внедрение антагонистов NK1-рецепторов, включая фосапрепитант, существенно улучшило контроль над тошнотой и рвотой у онкологических пациентов. Это позволило повысить переносимость химиотерапии, снизить частоту отказов от лечения и улучшить качество жизни больных. Внутривенная форма особенно востребована у пациентов с нарушением глотания, при тошноте до начала инфузии и в условиях стационарного лечения.

Понятие «ПСК» в клинических протоколах часто обозначает именно противорвотную сопроводительную терапию — комплекс мер, направленных на предупреждение и купирование гастроинтестинальных осложнений цитостатического лечения. Фосапрепитант занимает в этой схеме одно из центральных мест наряду с антагонистами 5-HT3-рецепторов и кортикостероидами.

¶Ограничения и перспективы

Несмотря на эффективность, препарат не полностью устраняет риск тошноты и рвоты, особенно при особо высокоэметогенных режимах. Продолжаются исследования комбинаций с другими классами противорвотных средств, а также изучение применения фосапрепитанта при тошноте неопухолевого генеза. Доступность препарата в разных странах зависит от регистрационного статуса и системы возмещения расходов на лекарственное обеспечение.