Бортезол — ингибитор протеасом¶

Бортезол (англ. bortezomib, торговые наименования Velcade, Бортезол) — противоопухолевый лекарственный препарат из группы ингибиторов протеасом, применяемый прежде всего для лечения множественной миеломы и некоторых других гематологических заболеваний. По химической структуре представляет собой модифицированный дипептид, содержащий бороновую кислоту; именно боронатная группа обеспечивает высокое сродство и медленную диссоциацию с активным центром протеасомы. Препарат стал первым ингибитором протеасом, одобренным для клинического применения у человека, и положил начало целому классу таргетных противоопухолевых средств.

¶История открытия

Возможность использования бороновой кислоты как «военной головки» для ингибирования сериновых протеаз была показана ещё в 1980-х годах. В 1990-х годах исследовательская группа под руководством Альфреда Голдберга (Гарвардский университет) изучала механизмы работы протеасомы — мультибелкового комплекса, отвечающего за деградацию белков в клетке. Совместная работа с химиками компании Millennium Pharmaceuticals (позднее вошедшей в состав Takeda) привела к синтезу соединения PS-341, которое впоследствии получило название бортезомиб.

В 2003 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для лечения рецидивирующей множественной миеломы — всего через несколько лет после начала клинических испытаний, что считается одним из самых быстрых циклов разработки в онкогематологии. В 2004 году препарат был зарегистрирован в Европейском союзе, а затем и в России. За создание концепции ингибирования протеасом как метода терапии рака Аарон Чехановер, Аврам Гершко и Ирвин Роуз получили Нобелевскую премию по химии в 2004 году.

¶Механизм действия

Протеасома — крупный белковый комплекс, осуществляющий контролируемое расщепление внутриклеточных белков, в том числе тех, что регулируют клеточный цикл, апоптоз и ответ на повреждение ДНК. Бортезомиб обратимо и селективно связывается с β5-субъединицей (химотрипсинподобной активностью) 20S-ядра протеасомы. Бороновая группа образует ковалентную, но обратимую связь с гидроксильной группой треонина в активном центре.

Блокирование протеасомы приводит к накоплению в клетке регуляторных белков, прежде всего ингибитора NF-κB (IκB), что подавляет провоспалительный и антиапоптотический сигнальный путь NF-κB. Кроме того, накапливаются белки-регуляторы клеточного цикла (p21, p27, p53), нарушается работа шаперонов и развивается эндоплазматический стресс. Совокупность этих эффектов запускает апоптоз опухолевых клеток. Миеломные клетки, активно синтезирующие иммуноглобулины, особенно чувствительны к ингибированию протеасом, поскольку зависят от эффективной утилизации неправильно свёрнутых белков.

¶Показания и применение

Основные показания к применению бортезомиба:

• множественная миелома — как в первой линии терапии, так и при рецидивах;
• мантийноклеточная лимфома у пациентов, ранее не получавших лечения;
• некоторые формы T-клеточных лимфом (в отдельных странах).

Препарат вводится внутривенно или подкожно. Подкожное введение, внедрённое позднее, снизило частоту тяжёлой периферической нейропатии — одного из наиболее значимых побочных эффектов. Схемы терапии обычно включают комбинацию бортезомиба с другими препаратами: леналидомидом, дексаметазоном, циклофосфамидом, доксорубицином.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• периферическая сенсорная нейропатия (онемение, жжение, боль в стопах и кистях);
• тромбоцитопения и анемия;
• тошнота, диарея, запоры;
• герпес зостер (требует профилактики противовирусными средствами);
• утомляемость, снижение аппетита;
• реже — кардиотоксичность, лёгочные осложнения.

Нейропатия носит кумулятивный характер и часто требует снижения дозы или перерыва в лечении. Для уменьшения риска применяют подкожный путь введения и модифицированные режимы (например, еженедельное введение вместо двух раз в неделю).

¶Место в терапии и аналоги

Бортезомиб остаётся одним из базовых препаратов в лечении множественной миеломы, хотя постепенно его вытесняют ингибиторы протеасом второго поколения — карфилзомиб и иксазомиб. Они обладают иным профилем связывания с протеасомой, лучше проникают в ткани и реже вызывают нейропатию, но при этом имеют собственные побочные эффекты (например, кардиотоксичность у карфилзомиба).

Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации. Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций.

¶Значение

Бортезомиб стал доказательством того, что убиквитин-протеасомная система может служить мишенью для противоопухолевой терапии. Его успех стимулировал разработку целого ряда ингибиторов протеасом и других препаратов, воздействующих на систему деградации белков (например, ингибиторов E3-лигаз и деубиквитиназ). Кроме того, препарат применяется в исследованиях как инструмент для изучения роли протеасом в клеточной биологии.