Азацитидин-ТЛ: препарат для лечения миелодиспластического синдрома¶

Азацитидин-ТЛ — российский противоопухолевый лекарственный препарат на основе азацитидина, относящийся к группе гипометилирующих (деметилирующих) средств — аналогов нуклеозидов пиримидинового ряда. Применяется в гематологии и онкологии для терапии миелодиспластического синдрома и некоторых форм острого миелоидного лейкоза. Выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения; торговое наименование «Азацитидин-ТЛ» зарегистрировано в Российской Федерации. Азацитидин является цитидиновым аналогом, включающимся в ДНК и РНК опухолевых клеток и вызывающим их гибель, а также реактивирующим гены-супрессоры опухолевого роста путём снижения аномального метилирования ДНК.

¶Общие сведения

Азацитидин (международное непатентованное наименование, МНН; англ. azacitidine) — химическое соединение, представляющее собой аналог цитидина, в котором атом углерода в пятом положении заменён на атом азота. Молекулярная формула — C₈H₁₂N₄O₅, молекулярная масса — 244,2 г/моль. Впервые синтезирован в Чехословакии в 1964 году; с конца 1960-х годов изучался как цитостатик.

Препарат «Азацитидин-ТЛ» производится российской фармацевтической компанией «Технология лекарств» (отсюда аббревиатура «ТЛ» в названии). Регистрационное удостоверение выдано Министерством здравоохранения РФ; лекарственная форма — лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 100 мг во флаконе. Относится к перечню жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

¶Механизм действия

Азацитидин реализует эффект по двум основным направлениям.

• Цитотоксическое действие. Внутри клетки азацитидин фосфорилируется и превращается в активный метаболит — азацитидин-трифосфат, который встраивается в молекулы РНК и ДНК. Включение в РНК нарушает синтез белка, включение в ДНК — блокирует её репликацию, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу быстро делящихся клеток, прежде всего опухолевых.
• Гипометилирующее действие. Азацитидин необратимо ингибирует фермент ДНК-метилтрансферазу 1 (DNMT1), вследствие чего снижается степень метилирования ДНК в промоторных областях генов. Это реактивирует гены-супрессоры опухоли и гены дифференцировки, ранее «замолчавшие» из-за гиперметилирования, и способствует восстановлению нормального кроветворения.

В низких дозах преобладает гипометилирующий эффект, в высоких — цитотоксический.

¶Показания к применению

Основные показания к применению азацитидина:

• миелодиспластический синдром (МДС) — группа клональных заболеваний костного мозга с нарушением созревания клеток крови; препарат применяется при всех подтипах по классификации FAB, включая рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с избытком бластов и другие;
• острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых с бластами костного мозга 20–30 % и много-/би-линейной дисплазией;
• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Азацитидин применяется у пациентов, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, а также у пожилых больных, не переносящих интенсивную химиотерапию.

¶Режим дозирования и введение

Стандартная схема: 75 мг/м² поверхности тела подкожно или внутривенно ежедневно в течение 7 дней, с последующим перерывом 21 день (общая длительность цикла — 28 дней). Минимум рекомендуется провести не менее 4–6 циклов; эффект часто отсрочен и оценивается после нескольких курсов. Дозу корректируют при гематологической токсичности (цитопении) и нарушениях функции почек.

Раствор готовят непосредственно перед введением, используя прилагаемый растворитель; приготовленный раствор не подлежит длительному хранению.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• гематологические: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения;
• желудочно-кишечные: тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит, анорексия;
• общие: повышенная утомляемость, слабость, лихорадка;
• местные реакции в месте инъекции: покраснение, боль, уплотнение;
• реже — нарушения функции печени и почек, одышка, сыпь.

Требуется регулярный контроль общего анализа крови, показателей печени и почек. При фебрильной нейтропении необходима немедленная медицинская помощь.

¶Противопоказания и особые указания

Препарат противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности к азацитидину или манниту, при тяжёлых нарушениях функции печени, при злокачественных новообразованиях печени, а также в период беременности и грудного вскармливания. Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надёжную контрацепцию во время и после лечения.

Азацитидин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием в исследованиях на животных. При попадании препарата на кожу или слизистые необходимо промыть участок водой.

¶Место в терапии и аналоги

Азацитидин — один из базовых препаратов для лечения МДС у взрослых наряду с децитабином и леналидомидом. Оригинальный препарат (Вид аза, «Celgene» (ныне часть Bristol Myers Squibb)) зарегистрирован под названием «Видаза». Российский дженерик «Азацитидин-ТЛ» расширяет доступность терапии. Существуют и другие воспроизведённые препараты азацитидина российского и зарубежного производства.

¶Ограничения и статус

Азацитидин-ТЛ отпускается по рецепту врача и применяется только под наблюдением специалиста-гематолога или онколога в условиях специализированного лечебного учреждения. Информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению, утверждённой регуляторным органом. Данные о взаимозаменяемости конкретных торговых наименований определяются в установленном порядке.