Азацитидин — противоопухолевый препарат¶

Азацитидин — синтетический аналог нуклеозида цитидина, применяемый в онкогематологии как гипометилирующий (деметилирующий) противоопухолевый препарат. Относится к классу ингибиторов ДНК-метилтрансферазы и используется преимущественно для лечения миелодиспластических синдромов и острого миелоидного лейкоза у взрослых. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Химическая природа и механизм действия

По строению азацитидин (5-азацитидин, торговое название «Видаза») представляет собой аналог цитозинового нуклеозида, в котором атом углерода в пятом положении пиримидинового кольца заменён атомом азота. Молекулярная формула — C₈H₁₂N₄O₅, молекулярная масса — около 244,2 г/моль. Препарат растворим в воде, выпускается в виде лиофилизата для приготовления суспензии для подкожного введения.

Механизм действия имеет двойственный характер:

• Цитотоксическое действие. После фосфорилирования азацитидин встраивается в ДНК и РНК, нарушая синтез нуклеиновых кислот, блокируя клеточный цикл и вызывая гибель быстро делящихся опухолевых клеток.
• Гипометилирующее действие. При низких концентрациях препарат ковалентно связывается с ферментом ДНК-метилтрансферазой 1 (DNMT1) и ингибирует его. Это приводит к снижению метилирования ДНК, реактивации ранее «замолчавших» генов-супрессоров опухоли и восстановлению нормальной дифференцировки кроветворных клеток.

Именно эпигенетический механизм считается основным в терапевтическом эффекте при миелодиспластических синдромах, тогда как прямое цитотоксическое действие преобладает при более высоких дозах.

¶История

Азацитидин был впервые синтезирован в Чехословакии в 1964 году химиком Франтишеком Шорма. Изначально соединение изучалось как цитостатик, однако из-за высокой токсичности в высоких дозах интерес к нему на время снизился. Возрождение препарата связано с развитием эпигенетики в 1980–1990-х годах, когда было показано, что низкие дозы вызывают деметилирование ДНК.

В 2004 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило азацитидин для лечения миелодиспластических синдромов. В 2008 году одобрение было расширено на острый миелоидный лейкоз с 20–30 % бластов в костном мозге. В Европе препарат зарегистрирован Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). В России азацитидин применяется с конца 2000-х годов и входит в список ЖНВЛП.

¶Применение

Основные показания к применению:

Стандартный режим введения — 75 мг/м² поверхности тела подкожно или внутривенно в течение 7 дней, с повторением цикла каждые 28 дней. Минимальная продолжительность терапии — не менее 4–6 циклов, поскольку эффект развивается постепенно.

Проводятся исследования по применению азацитидина при других опухолях, в том числе при остром лимфобластном лейкозе, миелофиброзе и солидных опухолях, а также в комбинации с венетоклаксом и другими таргетными препаратами.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с угнетением костномозгового кроветворения:

• цитопении — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
• инфекционные осложнения, в том числе пневмония и сепсис;
• тошнота, рвота, диарея, запор;
• утомляемость, слабость, повышение температуры;
• реакции в месте инъекции.

Требуется регулярный контроль анализа крови и корректировка дозы. Препарат противопоказан при беременности, тяжёлой печёночной и почечной недостаточности, а также при известной гиперчувствительности к компонентам.

¶Положение в терапии

До появления азацитидина и его аналога децитабина миелодиспластические синдромы практически не поддавались консервативному лечению; основными методами оставались симптоматическая терапия и трансплантация костного мозга. Гипометилирующие агенты стали первой группой препаратов, изменивших течение болезни, — они позволяют части пациентов достичь гематологического улучшения, отсрочить прогрессию в лейкоз и увеличить общую выживаемость. При этом полное излечение достигается редко, и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток остаётся единственным радикальным методом для подходящих кандидатов.

¶Критика и ограничения

К ограничениям терапии относят необходимость длительного подкожного введения, высокую стоимость курса и медленное наступление эффекта, из-за чего часть пациентов не дожидается ответа. Кроме того, у значительной доли больных развивается первичная или вторичная резистентность. Обсуждается также риск прогрессирования при отсрочке трансплантации на фоне гипометилирующей терапии.

¶Формы выпуска и аналоги

Препарат выпускается в виде лиофилизата 100 мг во флаконах. Оригинальный препарат — «Видаза» (производитель Celgene, США). Существуют дженерики, зарегистрированные в различных странах. Близким по механизму действия является децитабин, также относящийся к ингибиторам ДНК-метилтрансферазы.