Гипометилирующие агенты в гематологии¶

Гипометилирующие агенты в гематологии — класс противоопухолевых лекарственных средств, применяемых преимущественно для лечения миелодиспластического синдрома (МДС) и острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Механизм их действия основан на обратимом ингибировании ферментов ДНК-метилтрансфераз (DNMT), что приводит к деметилированию ДНК, реактивации эпигенетически «замолчавших» генов-супрессоров опухоли и восстановлению нормального гемопоэза. В клинической практике применяются два нуклеозидных аналога — азацитидин и децитабин.

¶История

Азацитидин был синтезирован в Чехословакии в 1964 году (препарат 5-азацитидин). Изначально он изучался как цитотоксический агент, однако в 1980-х годах в исследованиях на клеточных линиях была показана его способность вызывать дифференцировку лейкозных клеток при низких дозах. Децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин) синтезирован в 1964 году в США. Оба препарата были одобрены FDA для лечения МДС в 2004 и 2006 годах соответственно; в России азацитидин зарегистрирован с 2010-х годов.

¶Механизм действия

Нуклеозидные гипометилирующие агенты встраиваются в ДНК в ходе репликации. Азацитидин включается как в ДНК, так и в РНК, децитабин — преимущественно в ДНК. Ковалентное связывание с DNMT блокирует их активность, что ведёт к пассивному деметилированию CpG-островков в промоторных областях генов. Результат — восстановление экспрессии генов, регулирующих клеточный цикл, апоптоз и дифференцировку. При высоких концентрациях препараты проявляют прямое цитотоксическое действие.

¶Применение

Основные показания:

• Миелодиспластический синдром (все подтипы по классификации ВОЗ, включая высокий риск).
• Острый миелоидный лейкоз у пожилых пациентов, не являющихся кандидатами на интенсивную химиотерапию.
• Хронический миеломоноцитарный лейкоз.
• В комбинации с венетоклаксом при ОМЛ (азацитидин).
• Профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» (в исследовательских протоколах).

¶Клинические эффекты

При МДС ответ на терапию развивается медленно — обычно после 4–6 циклов. Препараты увеличивают общую выживаемость, снижают частоту трансформации в ОМЛ и уменьшают потребность в трансфузиях. У части пациентов наблюдается полная или частичная ремиссия, у других — гематологическое улучшение без элиминации клона.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления:

• Миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) — особенно в первых циклах.
• Инфекционные осложнения (пневмония, сепсис).
• Тошнота, утомляемость, реакции в месте инъекции.
• При децитабине — интерстициальные заболевания лёгких (редко).

¶Лекарственные формы и режимы

Азацитидин вводится подкожно или внутривенно по схеме 75 мг/м² 7 дней каждые 28 дней. Децитабин — внутривенно 20 мг/м² 5 дней каждые 28 дней. Существуют пероральные формы (азацитидин в комбинации с цитидином дезаминазы, одобрен в 2020 году).

¶Ограничения и перспективы

Гипометилирующие агенты не излечивают большинство пациентов; резистентность развивается через несколько лет. Изучаются комбинации с ингибиторами BCL-2, IDH1/2, иммуномодуляторами и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Активно исследуются новые пероральные формы и биомаркеры ответа.