Децитабин как гипометилирующий препарат¶

Децитабин — синтетический аналог природного нуклеозида цитидина, применяемый в клинической онкологии и гематологии как гипометилирующий (деметилирующий) противоопухолевый препарат. Относится к классу ингибиторов ДНК-метилтрансфераз (DNMT) и к группе азануклеозидов — производных триазинового ряда. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; применяется преимущественно при миелодиспластических синдромах и острых миелоидных лейкозах.

¶Химическая природа и механизм действия

По строению децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин) отличается от цитидина заменой атома углерода в пятом положении пиримидинового кольца на атом азота. Эта модификация определяет ключевое свойство молекулы: при включении в ДНК в ходе репликации она образует ковалентную связь с ферментом ДНК-метилтрансферазой и необратимо его инактивирует.

ДНК-метилтрансферазы отвечают за присоединение метильных групп к цитозиновым основаниям в составе CpG-островков — участков, часто расположенных в промоторных зонах генов. Гиперметилирование промоторов приводит к «выключению» генов-супрессоров опухолевого роста, что является одним из механизмов канцерогенеза при миелодиспластических синдромах. Децитабин, блокируя DNMT, снижает уровень метилирования ДНК и восстанавливает экспрессию аномально заглушённых генов, возвращая клетке контроль над пролиферацией и дифференцировкой.

При более высоких концентрациях препарат действует цитотоксически: включение в ДНК нарушает её синтез и запускает апоптоз опухолевых клеток. Таким образом, децитабин сочетает гипометилирующее действие в низких дозах с прямым противоопухолевым эффектом в высоких.

¶Фармакокинетика

Децитабин вводится внутривенно. Препарат быстро распределяется в тканях, период полувыведения из плазмы составляет около 30 минут. Метаболизируется преимущественно в печени путём дезаминирования цитидиндезаминазой. Выводится в основном почками. Короткий период полувыведения требует частого введения по определённой схеме.

¶Применение

Основные показания к применению:

• миелодиспластические синдромы (МДС) всех подтипов, включая ранее леченые и нелеченые случаи;
• острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых, в том числе у пациентов старше 65 лет, которым не показана интенсивная химиотерапия;
• хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Стандартная схема — внутривенные инфузии в течение 3 дней подряд каждые 6 недель либо 5 дней подряд каждые 4 недели, с коррекцией доз по гематологической токсичности. Курс лечения продолжается до прогрессирования заболевания, но не менее 4–6 циклов для оценки эффекта.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с угнетением костномозгового кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения. Возможны тошнота, диарея, запор, утомляемость, повышение температуры, реакции в месте инфузии. Требуется регулярный контроль анализа крови и профилактика инфекционных осложнений.

¶История и значение

Децитабин был синтезирован в 1964 году в Чехословакии. Первоначально изучался как цитостатик, однако гипометилирующие свойства были выявлены позднее. В 2006 году одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения МДС, в 2012 году — для ОМЛ. В России зарегистрирован как рецептурный препарат.

Значение децитабина состоит в том, что он стал одним из первых клинически успешных препаратов эпигенетической терапии, продемонстрировавших, что воздействие на метилирование ДНК способно изменять течение опухолевого процесса. Его применение стимулировало развитие целого направления — эпигенетической фармакологии, включающего также ингибиторы гистоновых деацетилаз.