Антимикозы: противогрибковые средства и их применение¶

Антимикозы (противогрибковые средства, антифунгальные препараты) — класс лекарственных средств, применяемых для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых патогенными и условно-патогенными грибами (микозов). Действующее вещество таких препаратов подавляет рост, размножение или вызывает гибель грибковых клеток, воздействуя на структуры, отличающие грибковую клетку от клетки человека: клеточную мембрану (эргостерол), клеточную стенку (хитин, глюкан) или синтез нуклеиновых кислот. Термин «антимикоз» применяется как обобщающее обозначение группы противогрибковых препаратов и иногда — как синоним слова «противогрибковый».

¶История

Первым эффективным противогрибковым средством стал гризеофульвин, выделенный в 1939 году из плесневых грибов рода Penicillium. В 1950-х годах началось применение полиеновых антибиотиков — нистатина (1950) и амфотерицина B (1955), долгое время остававшихся основой лечения системных микозов. В 1960-х появились азоловые препараты (клотримазол, миконазол), а в 1980–1990-х — триазолы (флуконазол, итраконазол) и тербинафин. С конца 1990-х применяются эхинокандины (каспофунгин, микафунгин), действующие на клеточную стенку гриба.

¶Классификация

По химическому строению и механизму действия выделяют несколько основных групп.

По спектру действия различают препараты широкого спектра (амфотерицин B, азолы) и узкого (гризеофульвин — преимущественно против дерматофитов). По способу применения — местные (кремы, мази, растворы) и системные (таблетки, капсулы, инъекции).

¶Механизмы действия

Грибковая клетка, как и клетка человека, эукариотична, поэтому поиск «мишени», отсутствующей у макроорганизма, затруднён. Основные мишени:

• Эргостерол мембраны. Полиены связываются с ним напрямую, образуя поры; азолы и аллиламины нарушают его синтез.
• Клеточная стенка. Эхинокандины подавляют синтез β-(1,3)-D-глюкана — компонента, отсутствующего у человека.
• Нуклеиновые кислоты. Флуцитозин превращается в клетке гриба в соединение, блокирующее синтез ДНК.

¶Применение

Антимикозы применяются при:

• поверхностных микозах — дерматофитии кожи, ногтей (онихомикоз), стоп («стопа атлета»), кандидозе слизистых;
• системных (глубоких) микозах — кандидозе внутренних органов, аспергиллёзе, криптококкозе, мукормикозе;
• профилактике у пациентов с иммунодефицитом, после трансплантации органов, при длительной антибиотикотерапии и ВИЧ-инфекции.

Выбор препарата зависит от возбудителя, локализации процесса и состояния пациента. Тяжёлые системные микозы требуют стационарного лечения.

¶Проблема устойчивости

Длительное и бесконтрольное применение противогрибковых средств приводит к формированию резистентности грибов. Механизмы устойчивости включают изменение мишени (мутации гена ERG11), снижение концентрации препарата внутри клетки за счёт эффлюксных насосов и образование биоплёнок. Особую озабоченность вызывает рост устойчивости Candida auris и Aspergillus fumigatus к азолам. Это требует рационального назначения препаратов и лабораторного контроля чувствительности.

¶Побочные эффекты

Противогрибковые средства могут вызывать:

• гепатотоксичность (азолы, тербинафин);
• нефротоксичность (амфотерицин B);
• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта;
• аллергические реакции;
• лекарственные взаимодействия (азолы влияют на систему цитохрома P450).

При системном применении необходим контроль функции печени и почек.

¶Классификация микозов

Микозы делят на поверхностные (кератомикозы, дерматомикозы), подкожные и системные (глубокие). Возбудители — дерматофиты (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), дрожжеподобные грибы (Candida), плесневые (Aspergillus), а также диморфные грибы. Терапия подбирается в зависимости от типа возбудителя.

¶Значение

Антимикозы занимают важное место в современной медицине: рост числа иммунокомпрометированных пациентов, распространение внутрибольничных инфекций и увеличение частоты микозов делают эту группу препаратов критически значимой. Разработка новых классов средств, активных против резистентных штаммов, остаётся актуальной задачей фармакологии.