Антимикотики: противогрибковые препараты¶

Антимикотики (противогрибковые средства) — класс лекарственных препаратов, применяемых для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых патогенными и условно-патогенными грибами (микозами). К таким заболеваниям относятся дерматомикозы (стригущий лишай, микоз стоп), кандидозы, криптококкоз, аспергиллёз, гистоплазмоз и другие глубокие микозы. Противогрибковые средства различаются по спектру действия, механизму воздействия на клетку гриба и способу применения — местному или системному.

¶Особенности грибковой клетки как мишени

Грибы — эукариотические организмы, поэтому их клетки по строению ближе к клеткам человека, чем бактерии. Это ограничивает число «мишеней», воздействие на которые безопасно для макроорганизма. Основные отличия грибковой клетки:

• наличие хитина в клеточной стенке;
• присутствие эргостерола в цитоплазматической мембране вместо холестерина у человека;
• специфические ферменты и пути синтеза компонентов стенки.

Большинство антимикотиков действуют либо на эргостерол мембраны, либо на синтез компонентов клеточной стенки.

¶Классификация

По химической структуре и механизму действия выделяют несколько основных групп.

¶Полиеновые антибиотики

К ним относятся амфотерицин B, нистатин, натамицин. Амфотерицин B связывается с эргостеролом мембраны, образуя поры и нарушая целостность клетки; применяется при тяжёлых системных микозах. Нистатин и натамицин действуют преимущественно местно — в желудочно-кишечном тракте и на слизистых.

¶Азолы

Обширная группа, включающая имидазолы (клотримазол, миконазол, кетоконазол) и триазолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол). Азолы подавляют фермент 14α-деметилазу, блокируя синтез эргостерола. Триазолы лучше переносятся и чаще применяются системно; флуконазол эффективен при кандидозе и криптококкозе, вориконазол — при аспергиллёзе.

¶Аллиламины

Тербинафин и нафтифин ингибируют скваленэпоксидазу — другой фермент синтеза эргостерола. Тербинафин накапливается в коже, ногтях и жировой ткани, что делает его удобным при дерматомикозах и онихомикозах.

¶Эхинокандины

Каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин блокируют синтез β-(1,3)-D-глюкана клеточной стенки. Применяются при инвазивном кандидозе и аспергиллёзе, устойчивы ко многим резистентным штаммам.

¶Прочие средства

Флуцитозин (5-фторцитозин) нарушает синтез ДНК и РНК гриба, используется чаще в комбинации с амфотерицином B. Гризеофульвин применяется при дерматомикозах волосистой части головы.

¶Применение

Способ применения зависит от локализации инфекции:

• Местные формы (кремы, мази, растворы, вагинальные свечи) — при поверхностных микозах кожи, ногтей, слизистых. Действующее вещество почти не всасывается в кровь.
• Системные формы (таблетки, капсулы, растворы для инфузий) — при распространённых, глубоких и инвазивных микозах, а также при поражении ногтей.

Выбор препарата определяется видом возбудителя, локализацией и тяжестью процесса, состоянием иммунитета пациента.

¶Проблема резистентности

Длительное и бесконтрольное применение антимикотиков приводит к формированию устойчивости у грибов. Наиболее актуальна резистентность Candida spp. к флуконазолу и других возбудителей к азолам. Механизмы включают мутации гена-мишени, усиление выброса препарата из клетки и изменение метаболизма. Это требует лабораторного определения чувствительности и обоснованного назначения.

¶Побочные эффекты и ограничения

Амфотерицин B нефротоксичен, требует контроля функции почек. Азолы влияют на печёночные ферменты и вступают во взаимодействие с многими лекарствами. Тербинафин может вызывать нарушения вкуса и кожные реакции. Многие антимикотики противопоказаны при беременности и в период лактации. Самолечение недопустимо: препараты назначает врач.

¶Значение

Противогрибковые средства — самостоятельный и постоянно развивающийся класс фармакологии. Рост числа иммунодефицитных состояний, трансплантаций и инвазивных вмешательств увеличивает частоту глубоких микозов, что стимулирует разработку новых препаратов с более широким спектром и меньшей токсичностью.