Антагонисты фолатов в медицине¶

Антагонисты фолатов — класс химических соединений и лекарственных средств, блокирующих биологическое действие фолиевой кислоты (витамина B9) и её производных — фолатов. Механизм действия основан на подавлении ферментов фолатного цикла, участвующих в синтезе нуклеотидов и метилировании ДНК. Применяются преимущественно в онкологии, ревматологии, инфектологии и в качестве антидотов.

¶Механизм действия

Фолаты в клетке восстанавливаются до тетрагидрофолата (ТГФ), который служит коферментом в переносе одноуглеродных групп. Ключевой фермент — дигидрофолатредуктаза (ДГФР) — восстанавливает дигидрофолат до ТГФ. Блокировка этого звена прекращает синтез тимидилата и пуриновых нуклеотидов, что останавливает репликацию ДНК и деление клеток. Именно на этом основано избирательное действие ряда противоопухолевых препаратов.

¶Классификация

¶Применение в медицине

¶Онкология

Метотрексат — классический антифолат, применяемый при остром лимфобластном лейкозе, остеосаркоме, лимфомах, раке молочной железы. Пеметрексед используется при мезотелиоме и немелкоклеточном раке лёгкого. 5-фторурацил и его пролекарства (капецитабин) — основа терапии колоректального рака.

¶Ревматология и аутоиммунные заболевания

В низких дозах метотрексат применяется при ревматоидном артрите, псориазе, болезни Крона. Противовоспалительный эффект связывают с повышением концентрации аденозина и влиянием на сигнальные пути.

¶Инфекционные болезни

Комбинация сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол) блокирует два последовательных этапа бактериального фолатного синтеза. Пириметамин применяется при токсоплазмозе и малярии.

¶Антидотная терапия

Антагонисты фолатов используются как антидоты: лейковорин (фолинат кальция) восстанавливает пул восстановленных фолатов после высокодозной терапии метотрексатом. Для нейтрализации метотрексата применяют также глюкараву.

¶Побочные эффекты

Поскольку фолатный обмен важен для быстро делящихся тканей, типичны миелосупрессия, мукозит, поражение ЖКТ, алопеция. Токсичность усиливают почечная недостаточность и гипоальбуминемия. Для профилактики назначают фолиевую кислоту или фолинат, не снижая эффективности основной терапии.

¶Лекарственные взаимодействия

Антагонисты фолатов потенцируют эффект других цитостатиков. НПВС, пробенецид, некоторые антибиотики замедляют выведение метотрексата, повышая риск токсичности. Совместный приём с триметопримом увеличивает риск мегалобластной анемии.

¶Историческая справка

Сидни Фарбер в 1948 году синтезировал аминоптерин — первый антифолат, показавший ремиссию при детском лейкозе. Это открытие положило начало современной химиотерапии опухолей.