Аминосалициловая кислота и её применение¶

Аминосалициловая кислота (пара-аминосалициловая кислота, ПАСК, 4-амино-2-гидроксибензойная кислота) — органическое соединение ароматического ряда, производное бензойной кислоты, содержащее одновременно аминогруппу и гидроксильную группу в бензольном кольце. Брутто-формула — C₇H₇NO₃, молярная масса — 153,14 г/моль. Вещество представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде и хорошо — в щелочах и спиртах. Наиболее известно как противотуберкулёзный препарат, применявшийся в химиотерапии туберкулёза со второй половины XX века.

¶История открытия

Синтез пара-аминосалициловой кислоты был осуществлён в конце XIX века, однако её противотуберкулёзные свойства обнаружены значительно позже. В 1940-х годах, после открытия стрептомицина, велись активные поиски других эффективных средств против микобактерий туберкулёза. В 1946 году шведский исследователь Йорген Леманн (Jörgen Lehmann) установил, что ПАСК подавляет рост микобактерий туберкулёза и может применяться для лечения больных. С 1949 года препарат вошёл в клиническую практику.

Изначально ПАСК использовали как самостоятельное средство, но вскоре выяснилось, что при монотерапии быстро развивается устойчивость возбудителя. Это привело к внедрению комбинированных схем, где ПАСК сочетали со стрептомицином и изониазидом.

¶Физико-химические свойства

Молекула содержит карбоксильную, гидроксильную и аминогруппу, что определяет её амфотерный характер и способность образовывать соли — натриевую, калиевую, кальциевую. В медицинской практике чаще применяют натриевую соль (натрия пара-аминосалицилат), обладающую лучшей растворимостью.

¶Механизм действия

ПАСК действует как антиметаболит пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) — компонента, необходимого микобактериям для синтеза фолиевой кислоты. Конкурируя с ПАБК, препарат нарушает образование дигидрофолата, что блокирует синтез нуклеиновых кислот и тормозит размножение возбудителя. Действие носит бактериостатический характер: микобактерии не погибают сразу, но теряют способность к размножению.

Препарат активен преимущественно в отношении Mycobacterium tuberculosis, слабее действует на другие микобактерии. К ПАСК чувствительны вне- и внутриклеточно расположенные формы возбудителя.

¶Применение в медицине

Основное показание — туберкулёз различных локализаций: лёгочный, костно-суставной, мочеполовой, туберкулёзный менингит. Препарат применяют в составе комбинированной терапии, поскольку при изолированном использовании устойчивость микобактерий формируется быстро.

Формы выпуска:

• порошок для приготовления раствора для инфузий;
• таблетки и гранулы;
• натрия пара-аминосалицилат в виде раствора.

Суточные дозы для взрослых достигали 8–12 г, разделённых на несколько приёмов. Курс лечения продолжительный — от нескольких месяцев до года и более, что связано с медленным размножением микобактерий.

В современной фтизиатрии ПАСК относят к резервным противотуберкулёзным препаратам. Его применяют при непереносимости или устойчивости к основным средствам (изониазиду, рифампицину), а также в схемах лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза. По классификации ВОЗ препарат входит в группу противотуберкулёзных средств, используемых ограниченно.

¶Побочные эффекты и ограничения

ПАСК отличается сравнительно высокой частотой нежелательных реакций, что ограничивает его применение:

• желудочно-кишечные расстройства — тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
• аллергические реакции — сыпь, лихорадка, эозинофилия;
• нарушения со стороны крови — лейкопения, тромбоцитопения;
• гепатотоксичность — повышение активности трансаминаз, редко гепатит;
• кристаллурия и поражение почек при недостаточном потреблении жидкости.

Противопоказания включают тяжёлые заболевания печени и почек, выраженную сердечную недостаточность, язвенную болезнь в стадии обострения, повышенную чувствительность к препарату. При беременности и в период лактации применение возможно только по строгим показаниям.

Для уменьшения раздражения желудка препарат принимают после еды, запивая щелочными растворами; рекомендуется обильное питьё.

¶Значение и современный статус

ПАСК сыграл значительную роль в истории фтизиатрии: он стал одним из первых синтетических противотуберкулёзных средств и позволил формировать комбинированные схемы, снижающие риск развития устойчивости. Появление более эффективных и лучше переносимых препаратов (рифампицин, этамбутол, фторхинолоны) отодвинуло ПАСК на вторые позиции.

Тем не менее вещество сохраняет значение в условиях роста лекарственно-устойчивого туберкулёза, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью. Оно остаётся в перечнях резервных противотуберкулёзных препаратов ряда стран и в рекомендациях профильных организаций.

Помимо медицины, производные аминосалициловой кислоты используются в органическом синтезе — как промежуточные соединения при получении красителей и некоторых фармакологически активных веществ.

¶Близкие соединения

К родственным соединениям относят салициловую кислоту (без аминогруппы) и пара-аминобензойную кислоту. Сравнение помогает понять связь структуры и действия: наличие аминогруппы в пара-положении к карбоксильной группе обеспечивает антиметаболитный эффект в отношении ПАБК, тогда как салициловая кислота таким действием не обладает.