Натрия пара-аминосалицилат как противотуберкулёзный препарат¶

Натрия пара-аминосалицилат — лекарственное средство из группы противотуберкулёзных препаратов, натриевая соль пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК). Применяется главным образом в комбинированной терапии туберкулёза, преимущественно как бактериостатический агент второго ряда. По химическому строению представляет собой производное салициловой кислоты с аминогруппой в пара-положении; эмпирическая формула C₇H₆NNaO₃. Международное непатентованное наименование — аминосалицилат натрия (англ. aminosalicylic acid, sodium salt).

¶История

Пара-аминосалициловая кислота была впервые синтезирована в конце XIX века, однако её противотуберкулёзная активность обнаружена значительно позже. В 1940-х годах, после открытия стрептомицина, начались систематические поиски синтетических средств против микобактерий туберкулёза. В 1946 году шведский исследователь Йорген Леманн (Jörgen Lehmann) установил, что ПАСК подавляет рост Mycobacterium tuberculosis, а также что она образуется в организме при метаболизме некоторых противотуберкулёзных соединений. Клиническое применение препарата началось в 1949 году, когда были опубликованы результаты первых испытаний при лёгочном туберкулёзе. Изначально использовалась сама кислота, но из-за плохой переносимости и раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт перешли к натриевой соли, обладающей лучшей растворимостью и переносимостью.

¶Механизм действия

ПАСК действует как конкурентный антагонист пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) — ключевого метаболита в синтезе фолатов у микобактерий. Нарушая включение ПАБК в дигидрофолатсинтетазу, препарат блокирует образование фолиевой кислоты и тем самым подавляет размножение возбудителя. Действие носит бактериостатический характер: микобактерии не погибают сразу, а теряют способность к делению. В отношении внеклеточных популяций возбудителя активность умеренная, что объясняет применение препарата преимущественно в комбинациях, а не в монотерапии.

¶Формы выпуска и применение

Натрия пара-аминосалицилат выпускается в виде таблеток, гранул, порошка для приготовления раствора и инфузионных форм. Дозировки подбираются индивидуально; суточная доза для взрослых при пероральном приёме обычно составляет 8–12 г, разделённых на 3–4 приёма. Препарат назначают при:

• туберкулёзе лёгких и внелёгочных формах в составе комбинированных схем;
• лекарственно-устойчивых формах туберкулёза, когда основные препараты (изониазид, рифампицин) недостаточно эффективны;
• профилактике развития устойчивости к другим противотуберкулёзным средствам.

В современных схемах ПАСК относится к препаратам второго ряда и применяется при непереносимости или резистентности к препаратам первого ряда. Всемирная организация здравоохранения включает аминосалициловую кислоту в перечень основных лекарственных средств для лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Метаболизируется в печени путём ацетилирования, частично выводится почками в неизменённом виде и в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 1 часа, что требует частого дробного приёма. Проникает в ткани, включая лёгочную, но плохо проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому при туберкулёзном менингите применяется ограниченно.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, потеря аппетита. Возможны аллергические реакции — кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия. Реже наблюдаются нарушения функции печени (гепатит, повышение трансаминаз), гематологические изменения (лейкопения, тромбоцитопения), гипокалиемия, кристаллурия. При длительном приёме в высоких дозах описаны случаи гипотиреоза, связанного с нарушением синтеза тиреоидных гормонов.

Противопоказания включают:

• повышенную чувствительность к препарату;
• тяжёлые заболевания печени и почек;
• выраженную сердечную недостаточность;
• язвенную болезнь в фазе обострения;
• детский возраст в зависимости от конкретной лекарственной формы.

При беременности и в период грудного вскармливания применение возможно только по жизненным показаниям под контролем врача.

¶Взаимодействия

ПАСК повышает концентрацию изониазида в крови, замедляя его ацетилирование, что может усиливать токсичность последнего. Одновременный приём с рифампицином нередко ухудшает всасывание рифампицина. Препарат может снижать всасывание некоторых антибиотиков и витамина B₁₂. Сочетание с другими гепатотоксичными средствами увеличивает риск поражения печени, поэтому в комбинированных схемах требуется лабораторный контроль.

¶Значение и современный статус

После появления более эффективных и удобных препаратов (рифампицин, пиразинамид, этамбутол) роль натрия пара-аминосалицилата в терапии туберкулёза снизилась, однако он сохраняет значение при лекарственно-устойчивых формах и в схемах лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью. Препарат остаётся в рекомендациях ВОЗ и национальных протоколах, а также продолжает изучаться в комбинациях с новыми противотуберкулёзными средствами. Основные ограничения связаны с частыми побочными эффектами и необходимостью многократного приёма в течение суток.