Алкилирующие цитостатики в химиотерапии¶

Алкилирующие цитостатики — класс противоопухолевых лекарственных средств, механизм действия которых основан на переносе алкильной группы (CnH2n+1) на нуклеофильные центры молекул ДНК и других биополимеров. Образование ковалентных связей с основаниями ДНК приводит к сшивкам цепей, разрывам и ошибкам репликации, что вызывает гибель быстро делящихся клеток. Применяются в химиотерапии злокачественных новообразований, а также как иммунодепрессанты и в высокодозной терапии перед трансплантацией костного мозга.

¶История

Первым алкилирующим агентом, вошедшим в клиническую практику, стал бис(2-хлорэтил)сульфид — иприт, боевое отравляющее вещество Первой мировой войны. Наблюдения о подавлении кроветворения у поражённых привели к синтезу менее токсичных производных. В 1946 году опубликованы результаты применения хлорметина при лимфомах. В 1950–1960-х годах разработаны циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, тиотепа; позднее — производные нитрозомочевины, алкилсульфонаты (бусульфан) и тетразины (дакарбазин, темозоломид).

¶Классификация

¶Механизм действия

Алкилирование протекает через образование высокореактивного карбкатиона или циклического этиленимониевого интермедиата, который атакует N7-позицию гуанина, реже — N1, N3 аденина и O6 гуанина. Наиболее значимы межцепочечные сшивки ДНК, блокирующие репликацию и транскрипцию. Клетки с высокой пролиферативной активностью более чувствительны, однако эффект не является строго фазоспецифичным, поэтому средства относят к нециклоспецифическим.

¶Применение

• Лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы (схемы MOPP, CHOP).
• Рак молочной железы, яичников, яичка.
• Хронический лимфолейкоз, множественная миелома.
• Опухоли головного мозга (нитрозомочевины, темозоломид — благодаря проникновению через гематоэнцефалический барьер).
• Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
• Аутоиммунные заболевания в низких дозах (циклофосфамид при системной красной волчанке, васкулитах).

¶Побочные эффекты

Основные ограничения — миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), отсроченное угнетение костного мозга, особенно у нитрозомочевин; тошнота и рвота; алопеция; мукозит. Специфичны: геморрагический цистит (акролеин — метаболит циклофосфамида и ифосфамида, профилактика — месна и гидратация), лёгочный фиброз (бусульфан, кармустин), кардиотоксичность высоких доз циклофосфамида, веноокклюзионная болезнь печени. Отдалённые риски — вторичные лейкозы и бесплодие.

¶Резистентность и канцерогенность

Устойчивость опухоли связана с повышением активности глутатион-S-трансфераз и альдегиддегидрогеназы, усилением репарации ДНК (путь O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы) и снижением захвата препарата. Сами алкилирующие агенты классифицируются как канцерогены (группа 1 МАИР для ряда представителей): их длительное применение повышает риск вторичных миелоидных лейкозов и рака мочевого пузыря.

¶Место в современной терапии

С появлением таргетных препаратов и моноклональных антител роль алкиляторов частично снизилась, однако они остаются компонентом комбинированных схем, высокодозной химиотерапии и паллиативного лечения. Широко применяются дженерики, что делает класс доступным; ведутся разработки пролекарств с избирательной активацией в опухолевой ткани.