Золедроновая кислота в медицине¶

Золедроновая кислота — синтетическое азотсодержащее бисфосфонатное соединение, применяемое в клинической практике для подавления костной резорбции. Относится к третьему поколению бисфосфонатов и характеризуется высокой аффинностью к минеральной фазе костной ткани. В медицинской литературе и фармакопее вещество известно также под латинским названием acidum zoledronicum и международным непатентованным наименованием «золедроновая кислота» (zoledronic acid). Лекарственные формы выпускаются в виде концентрата для приготовления инфузионного раствора и растворов для внутривенного введения.

¶Химическая характеристика

По химической структуре золедроновая кислота представляет собой (1-гидрокси-2-имидазол-1-ил-этилиден)бисфосфоновую кислоту. Молекулярная формула — C₅H₁₀N₂O₇P₂, молярная масса — около 272,09 г/моль. Ключевые структурные элементы:

• имидазольное кольцо — обеспечивает повышенную активность по сравнению с более ранними бисфосфонатами;
• гидроксильная группа при центральном атоме углерода — увеличивает сродство к гидроксиапатиту кости;
• две фосфонатные группы — отвечают за связывание с кальцием костного матрикса.

Вещество хорошо растворимо в воде, плохо — в органических растворителях. В организме практически не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде.

¶Механизм действия

Основной точкой приложения золедроновой кислоты является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза (FPPS) в мевалонатном пути. Ингибирование этого фермента нарушает пре-нилирование малых ГТФ-связывающих белков, что приводит к:

• нарушению цитоскелета и функции остеокластов;
• индукции апоптоза остеокластов;
• снижению интенсивности костной резорбции.

Кроме того, препарат обладает противоопухолевым и антиангиогенным действием, что обосновывает его применение в онкологии.

¶История и разработка

Золедроновая кислота была синтезирована в 1980-х годах в рамках исследований бисфосфонатов швейцарской фармацевтической компании Novartis. В 2000 году она была одобрена в США и странах Европейского союза для лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями. Позднее показания расширились: профилактика костных осложнений при метастазах в кости, лечение постменопаузального остеопороза, болезнь Педжета, профилактика потери костной массы у пациентов на гормональной терапии.

¶Применение

¶Онкология

Применяется при множественной миеломе и солидных опухолях с костными метастазами (рак молочной железы, простаты, лёгкого, почки). Вводится внутривенно капельно, обычно один раз в 3–4 недели. Снижает частоту патологических переломов, компрессии спинного мозга и потребность в лучевой терапии.

¶Остеопороз

Однократная внутривенная инфузия 5 мг раз в год используется для лечения постменопаузального остеопороза и остеопороза у мужчин. Препарат повышает минеральную плотность костной ткани и снижает риск вертебральных и невертебральных переломов.

¶Болезнь Педжета

Применяется при костной болезни Педжета, характеризующейся усиленной резорбцией и аномальным костеобразованием.

¶Гиперкальциемия

Используется для коррекции гиперкальциемии, ассоциированной со злокачественными опухолями.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции:

• гриппоподобный синдром (лихорадка, миалгия, артралгия) в первые дни после инфузии;
• гипокальциемия;
• нарушение функции почек, вплоть до острой почечной недостаточности;
• остеонекроз челюсти при длительном применении, особенно после стоматологических вмешательств;
• фибрилляция предсердий (по данным некоторых исследований).

Противопоказания: выраженная почечная недостаточность, гипокальциемия, беременность и период лактации, повышенная чувствительность к бисфосфонатам.

¶Лекарственные формы и дозировки

Перед введением пациентам рекомендуется гидратация и контроль уровня кальция и креатинина.

¶Безопасность и мониторинг

Перед каждым введением контролируют сывороточный креатинин и клиренс креатинина. При снижении клиренса ниже 30–35 мл/мин введение противопоказано. Пациентам, получающим длительную терапию, рекомендован осмотр стоматолога для профилактики остеонекроза челюсти. При гипокальциемии назначают препараты кальция и витамин D.

¶Значение в терапии

Золедроновая кислота занимает одно из ведущих мест среди бисфосфонатов благодаря высокой эффективности, удобству режима дозирования (одна инфузия в год при остеопорозе) и доказанной способности снижать частоту скелетных осложнений при онкологических заболеваниях. Препарат включён в клинические рекомендации по остеопорозу и костным метастазам в России и за рубежом.