Вориконазол внутривенно: применение и свойства¶

Вориконазол внутривенно — способ парентерального введения противогрибкового препарата вориконазол, относящегося к классу триазолов второго поколения. Лекарственная форма представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, содержащий 200 мг действующего вещества во флаконе. Внутривенное введение применяется в основном для лечения тяжёлых инвазивных микозов, когда пероральный приём невозможен или недостаточен для быстрого достижения терапевтической концентрации в крови.

¶Общая характеристика

Вориконазол был разработан компанией Pfizer и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2002 году. Препарат выпускается в трёх основных формах: таблетки для приёма внутрь, порошок для приготовления суспензии и лиофилизат для внутривенного введения. Внутривенная форма предназначена для стационарного применения.

Механизм действия основан на ингибировании фермента 14α-стеролдеметилазы, участвующего в синтезе эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибов. Нарушение синтеза эргостерола приводит к повреждению мембраны и гибели грибковой клетки. Вориконазол обладает широким спектром активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов, включая Candida, Aspergillus, Scedosporium и Fusarium.

¶Показания к внутривенному применению

Основные показания:

• инвазивный аспергиллёз;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• тяжёлые инвазивные инфекции, вызванные Scedosporium apiospermum и Fusarium spp.;
• эмпирическая терапия лихорадки у пациентов с нейтропенией и подозрением на грибковую инфекцию.

Внутривенная форма предпочтительна при невозможности приёма препарата внутрь, нарушении всасывания в желудочно-кишечном тракте, а также при необходимости быстрого создания высокой концентрации в крови.

¶Фармакокинетика

При внутривенном введении вориконазол характеризуется нелинейной фармакокинетикой. Препарат метаболизируется в печени преимущественно изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Насыщение метаболизма приводит к тому, что увеличение дозы сопровождается непропорциональным ростом концентрации в плазме.

Равновесная концентрация достигается в течение первых суток при использовании насыщающей дозы. Связь с белками плазмы составляет около 58%. Препарат проникает в ткани, включая лёгкие, печень, почки, селезёнку и центральную нервную систему. Выводится в основном в виде метаболитов с мочой.

¶Режим дозирования

Стандартная схема для взрослых:

При недостаточном клиническом эффекте поддерживающая доза может быть увеличена до 6 мг/кг каждые 12 часов. Для пациентов с массой тела менее 40 кг дозировка рассчитывается индивидуально.

Раствор готовят путём растворения лиофилизата в воде для инъекций с последующим разведением в совместимом инфузионном растворе (0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы). Инфузия проводится в течение 1–2 часов со скоростью не более 3 мг/кг в час.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции при внутривенном введении:

• нарушение зрения, включая фотофобию и изменение цветовосприятия;
• повышение уровня печёночных ферментов;
• лихорадка, головная боль;
• тошнота, рвота, диарея;
• кожная сыпь;
• удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Тяжёлые реакции включают гепатотоксичность, анафилаксию и серьёзные кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона). При внутривенном введении возможно также раздражение в месте инфузии.

¶Лекарственные взаимодействия

Вориконазол является субстратом и ингибитором ферментов цитохрома P450, что обусловливает многочисленные взаимодействия:

• рифампицин, карбамазепин и фенобарбитал снижают концентрацию вориконазола;
• вориконазол повышает концентрацию такролимуса, циклоспорина, варфарина и некоторых статинов;
• совместное применение с сиролимусом противопоказано;
• комбинация с терфенадином, астемизолом и цизапридом не рекомендуется из-за риска удлинения интервала QT.

Перед назначением внутривенной формы необходимо тщательно собрать лекарственный анамнез пациента.

¶Особые указания

Внутривенная форма вориконазола содержит циклодекстрин (гидроксипропил-бета-циклодекстрин) в качестве солюбилизатора. Это ограничивает применение у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), поскольку накопление циклодекстрина может усугубить нарушение функции почек. Для таких пациентов предпочтителен переход на пероральную форму после стабилизации состояния.

При длительной терапии необходим регулярный контроль функции печени и почек, а также мониторинг концентрации препарата в плазме у пациентов с факторами риска.

¶Переход на пероральный приём

После достижения клинической стабилизации рекомендуется переход с внутривенного введения на пероральный приём. Биодоступность таблетированной формы при приёме натощак составляет около 96%, что позволяет использовать эквивалентные дозы. Переход осуществляется по схеме «внутривенно — внутрь» без изменения суммарной суточной дозы.

¶Значение в клинической практике

Внутривенная форма вориконазола занимает важное место в терапии инвазивных микозов у иммунокомпрометированных пациентов — при трансплантации органов, лечении гемобластозов, в отделениях интенсивной терапии. Препарат рассматривается как средство первой линии при инвазивном аспергиллёзе наряду с амфотерицином B. Широкий спектр действия и возможность парентерального введения делают его востребованным инструментом в арсенале клинической микологии.