Цинакалцет: кальцимиметик для лечения гиперпаратиреоза¶

Цинакалцет — лекарственное средство, относящееся к классу кальцимиметиков. Применяется для снижения уровня паратгормона (ПТГ) в крови при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) на диализе, а также при гиперкальциемии у больных раком паращитовидных желёз. Действующее вещество — цинакалцета гидрохлорид; выпускается в виде таблеток для приёма внутрь под торговым наименованием Сенсипар (Sensipar) и Мимпара (Mimpara).

¶Механизм действия

Цинакалцет является аллостерическим модулятором кальций-чувствительного рецептора (CaSR), расположенного на поверхности клеток паращитовидных желёз. Этот рецептор в норме реагирует на внеклеточный кальций: при повышении его концентрации активируется CaSR, что подавляет секрецию паратгормона. Цинакалцет повышает чувствительность рецептора к кальцию, имитируя состояние гиперкальциемии даже при нормальном или пониженном уровне кальция в крови. В результате снижается синтез и секреция ПТГ, а также уменьшается концентрация кальция и фосфора в сыворотке.

Эффект препарата зависит от концентрации кальция: при низком уровне кальция гипокальциемия может усиливаться, что требует контроля лабораторных показателей.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

• Вторичный гиперпаратиреоз у взрослых с ХБП, находящихся на диализе.
• Гиперкальциемия у пациентов с карциномой паращитовидных желёз.
• В ряде стран — гиперкальциемия у пациентов с первичным гиперпаратиреозом, когда паратиреоидэктомия невозможна.

В педиатрии применение ограничено: препарат не рекомендован детям с ХБП, не находящимся на диализе, из-за риска тяжёлой гипокальциемии.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь цинакалцет быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2–6 часов. Приём пищи, особенно жирной, повышает биодоступность. Препарат связывается с белками плазмы примерно на 93–97 %. Метаболизируется в печени ферментами CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. Выводится преимущественно почками и частично с желчью. Период полувыведения составляет около 30–40 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

¶Дозирование и режим приёма

Цинакалцет принимают внутрь, обычно во время еды. Начальная доза для взрослых при вторичном гиперпаратиреозе — 30 мг один раз в сутки. Дозу повышают ступенчато (30 → 60 → 90 → 120 → 180 мг) с интервалом не менее 2–4 недель, ориентируясь на уровень ПТГ и кальция. Целевой уровень ПТГ при ХБП обычно в 2–9 раз выше верхней границы нормы. При гиперкальциемии на фоне рака паращитовидных желёз начальная доза — 30 мг два раза в сутки.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

Наиболее частые нежелательные реакции:

• тошнота и рвота;
• диарея;
• гипокальциемия (может проявляться парестезиями, мышечными спазмами, судорогами);
• снижение аппетита;
• головокружение;
• артериальная гипотензия.

Тяжёлая гипокальциемия — ключевой риск, требующий регулярного контроля кальция сыворотки, особенно в начале терапии и при повышении дозы. При развитии гипокальциемии может потребоваться назначение препаратов кальция и витамина D, снижение дозы или отмена цинакалцета.

Цинакалцет является субстратом CYP3A4; одновременный приём сильных ингибиторов (кетоконазол, итраконазол, эритромицин) повышает его концентрацию, а индукторов (рифампицин, зверобой) — снижает. Препарат также ингибирует CYP2D6, что может повышать концентрацию метопролола, флекаинида и некоторых антидепрессантов.

¶Место в терапии

До появления цинакалцета вторичный гиперпаратиреоз при ХБП корректировали преимущественно фосфат-биндерами и активными формами витамина D. Однако кальцитриол и его аналоги способны повышать уровень кальция и фосфора, что ограничивает их применение. Цинакалцет позволяет снижать ПТГ без одновременного роста кальция и фосфора, что рассматривается как преимущество у диализных пациентов с кальцифилаксией и сосудистой кальцификацией.

Крупные клинические исследования (в частности, ADVANCE и EVOLVE) изучали влияние цинакалцета на сердечно-сосудистые исходы. Результаты оказались неоднозначными: убедительного снижения смертности достичь не удалось, хотя отмечено уменьшение частоты паратиреоидэктомий и переломов. Поэтому препарат рассматривается как инструмент контроля биохимических показателей, а не как средство, доказанно улучшающее выживаемость.

¶Альтернативы и аналоги

К тому же классу кальцимиметиков относится этелкальцетид — препарат с более длительным действием и меньшим влиянием на печёночные ферменты, применяемый при вторичном гиперпаратиреозе. Для лечения гипокальциемии, вызванной цинакалцетом, используются кальцийсодержащие добавки и активные метаболиты витамина D. В случаях тяжёлого гиперпаратиреоза, не поддающегося медикаментозной коррекции, применяется хирургическое удаление паращитовидных желёз (паратиреоидэктомия).

¶История и разработка

Цинакалцет был разработан компанией Amgen и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2004 году. Это первый в своём классе кальцимиметик, вошедший в клиническую практику. Разработка основывалась на открытии кальций-чувствительного рецептора и понимании его роли в регуляции секреции паратгормона. Появление препарата изменило подход к ведению вторичного гиперпаратиреоза, предоставив альтернативу витамину D и его аналогам. Позднее был создан этелкальцетид, лишённый ряда ограничений цинакалцета.

¶Значение

Цинакалцет остаётся одним из основных средств таргетной терапии гиперпаратиреоза, связанного с ХБП. Его применение требует лабораторного мониторинга и индивидуального подбора дозы. Препарат включён в клинические рекомендации по ведению минерально-костных нарушений при хронической болезни почек в ряде стран.