Тофацитиниб: ингибитор JAK-киназ¶

Тофацитиниб — лекарственное средство из группы ингибиторов янус-киназ (JAK-ингибиторов), применяемое преимущественно при ревматоидном артрите и некоторых других аутоиммунных заболеваниях. Международное непатентованное наименование — тофацитиниб; торговое название — «Джейкавис» (Xeljanz). Препарат выпускается в форме таблеток для приёма внутрь и стал первым пероральным ингибитором JAK, одобренным для клинического применения. Действующее вещество блокирует внутриклеточные сигнальные пути, участвующие в передаче сигналов цитокинов, что снижает активность воспаления.

¶История и разработка

Тофацитиниб был синтезирован в начале 2000-х годов в ходе поиска низкомолекулярных соединений, способных подавлять активность янус-киназ. Разработку вела фармацевтическая компания Pfizer. В ноябре 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат для лечения взрослых с умеренно или сильно активным ревматоидным артритом, недостаточно отвечающих на терапию метотрексатом. Позднее показания расширились: псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, язвенный колит и ювенильный идиопатический артрит у детей старше двух лет.

Регистрация в России была проведена в 2013 году; препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Механизм действия

Тофацитиниб относится к так называемым «малым молекулам» и, в отличие от биологических препаратов (моноклональных антител), не является белком. Он обратимо ингибирует ферменты семейства янус-киназ — JAK1, JAK3, а также в меньшей степени JAK2 и TYK2. Эти киназы участвуют в передаче сигнала от рецепторов цитокинов к ядру клетки через путь JAK-STAT.

Подавление JAK1 и JAK3 приводит к снижению передачи сигналов интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-15, ИЛ-21) и интерферонов, что уменьшает активацию лимфоцитов, продукцию провоспалительных цитокинов и, как следствие, выраженность воспаления и деструкции суставов. В отличие от биологических агентов, действующих внеклеточно на конкретный цитокин, тофацитиниб работает внутри клетки и влияет сразу на несколько сигнальных путей.

¶Показания к применению

Основные показания:

Препарат назначается как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными средствами.

¶Дозировка и режим приёма

Стандартная доза для взрослых при ревматоидном артрите — 5 мг два раза в сутки. При язвенном колите возможны схемы 10 мг два раза в сутки в течение восьми недель с последующим снижением до 5 мг дважды в сутки. Дозу корректируют при нарушении функции почек и печени, а также при риске тромбоэмболических осложнений. Препарат принимают независимо от приёма пищи.

¶Побочные эффекты и риски

Профиль безопасности тофацитиниба требует регулярного лабораторного контроля. Наиболее значимые нежелательные явления:

• Инфекции, включая серьёзные (пневмония, опоясывающий лишай, туберкулёз). Перед началом терапии проводится скрининг на туберкулёз.
• Тромбозы, в том числе тромбоз глубоких вен и лёгочная эмболия; риск повышается при дозе 10 мг дважды в сутки.
• Гематологические изменения: снижение числа нейтрофилов, лимфоцитов, уровня гемоглобина.
• Повышение уровня печёночных ферментов и нарушения липидного профиля.
• Повышенный риск серьёзных сердечно-сосудистых событий у пациентов старше 50 лет с факторами риска.
• Злокачественные новообразования, в частности лимфомы, — риск сопоставим с таковым у биологических препаратов.

В 2019–2021 годах регуляторы США и Европы ужесточили требования к маркировке: для пациентов с высоким риском рекомендовано ограничение применения. Терапия не рекомендуется при беременности и в период грудного вскармливания.

¶Лекарственные взаимодействия

Тофацитиниб метаболизируется преимущественно через фермент CYP3A4 и частично CYP2C19. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) повышает концентрацию препарата, что требует снижения дозы. Индукторы ферментов (рифампицин) уменьшают его эффективность. Не рекомендуется одновременное использование с другими биологическими базисными препаратами из-за повышенного риска инфекций.

¶Место в терапии

Тофацитиниб занимает промежуточное положение между традиционными базисными препаратами (метотрексат, лефлуномид) и биологическими агентами (адалимумаб, этанерцепт). Его преимущества — пероральный приём, отсутствие необходимости в инъекциях и относительно быстрое начало действия. К недостаткам относят необходимость мониторинга безопасности и более широкий спектр потенциальных нежелательных явлений по сравнению с некоторыми биопрепаратами.

В клинических рекомендациях ряда стран тофацитиниб рассматривается как одна из опций второй линии после неэффективности метотрексата. Выбор между ним и биологическими препаратами определяется индивидуально, с учётом сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента.