Солифенацин как лекарственное средство¶

Солифенацин — синтетическое лекарственное средство из группы селективных антагонистов мускариновых рецепторов, применяемое преимущественно для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Относится к классу уроантисептиков непрямого действия (спазмолитиков мочевыводящих путей) и выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, а также в виде раствора для приёма внутрь. Международное непатентованное наименование — солифенацин; химическое название — (1S)-(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил (1S)-1-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат. Торговое наименование оригинального препарата — «Везикар» (Vesicare).

¶История и разработка

Солифенацин был синтезирован японской фармацевтической компанией Yamanouchi Pharmaceutical (впоследствии Astellas Pharma) в 1990-х годах в рамках поиска более селективных антимускариновых агентов для урологии. Целью разработки было снижение частоты системных побочных эффектов, характерных для неселективных препаратов, таких как оксибутинин и толтеродин, — сухости во рту, запоров, нарушений аккомодации.

Клинические исследования III фазы проводились в конце 1990-х — начале 2000-х годов в Европе и США. Одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) было получено в 2004 году, Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) — в ноябре 2004 года. С 2010-х годов препарат доступен в виде воспроизведённых (дженерических) форм после истечения патентной защиты. В России солифенацин зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

¶Механизм действия

Солифенацин блокирует мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, локализованные в гладкой мускулатуре детрузора — мышечного слоя мочевого пузыря. Ацетилхолин, высвобождаемый парасимпатическими нервными окончаниями, в норме стимулирует эти рецепторы и вызывает сокращение детрузора в фазу опорожнения. При гиперактивном мочевом пузыре непроизвольные сокращения детрузора возникают преждевременно, что проявляется ургентными (внезапными, императивными) позывами и эпизодами недержания мочи.

Солифенацин конкурентно и обратимо связывается с рецепторами, препятствуя их активации ацетилхолином и снижая тонус детрузора. Ключевая особенность молекулы — высокая селективность в отношении подтипов M2 и M3 мускариновых рецепторов, преобладающих в мочевом пузыре, при относительно меньшем влиянии на M1-рецепторы слюнных желёз и M3-рецепторы гладких мышц кишечника и цилиарной мышцы глаза. Именно это объясняет более благоприятный профиль переносимости по сравнению с неселективными антихолинергиками.

¶Показания и применение

Основное показание — симптоматическое лечение ургентного (императивного) недержания мочи и учащённого мочеиспускания у взрослых с синдромом гиперактивного мочевого пузыря. Препарат применяется также у детей старше определённого возраста (в зависимости от юрисдикции — обычно с 5 или 12 лет) при нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, например на фоне миелодисплазии.

Стандартная дозировка для взрослых — 5 мг один раз в сутки; при необходимости и хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг в сутки. Таблетки принимают независимо от приёма пищи, запивая водой. Для пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) и при одновременном приёме сильных ингибиторов CYP3A4 доза ограничивается 5 мг в сутки.

¶Фармакокинетика

Солифенацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность приближается к 90 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–8 часов после приёма. Препарат характеризуется длительным периодом полувыведения (порядка двух-трёх суток), что позволяет принимать его однократно в сутки и обеспечивает стабильную концентрацию в крови. Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4; выводится преимущественно почками, значительная часть — в неизменённом виде.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частый нежелательный эффект — сухость во рту, которая отмечается у значительной части пациентов, но реже приводит к отмене препарата, чем у оксибутинина. К другим распространённым реакциям относятся запор, тошнота, диспепсия, нечёткость зрения, сонливость, головная боль, утомляемость, задержка мочеиспускания.

Противопоказания включают задержку мочеиспускания, тяжёлую форму язвенного колита, токсический мегаколон, закрытоугольную глаукому, миастению гравис, тяжёлую печёночную недостаточность, а также повышенную чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью назначают при удлинении интервала QT на ЭКГ, гипокалиемии, у пациентов с риском задержки мочи.

¶Взаимодействия

Одновременный приём с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) повышает концентрацию солифенацина в плазме и требует снижения дозы. Индукторы ферментов печени (рифампицин, карбамазепин, зверобой) ускоряют метаболизм и могут ослаблять терапевтический эффект. Усиление антихолинергического действия возможно при сочетании с другими препаратами аналогичного профиля, включая некоторые антигистаминные, антипсихотические и противопаркинсонические средства.

¶Место в терапии

Солифенацин рассматривается как препарат первой линии фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря наряду с толтеродином. Выбор между ними определяется индивидуальной переносимостью, сопутствующими заболеваниями и лекарственными взаимодействиями. При недостаточной эффективности антимускариновой терапии применяются агонисты бета-3-адренорецепторов (мирабегрон), ботулинотерапия или методы нейромодуляции. Немедикаментозные подходы — тренировка мочевого пузыря, коррекция питьевого режима и снижение массы тела — часто используются в сочетании с лекарственной терапией.