Силденафил и механизм его действия¶

Силденафил — синтетическое химическое соединение, селективный ингибитор фермента фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5), применяемый в медицине для лечения эректильной дисфункции и лёгочной артериальной гипертензии. Действующее вещество выпускается под торговыми наименованиями (наиболее известно «Виагра») в форме таблеток, покрытых оболочкой, а также в виде сублингвальных и жевательных форм. Препарат не является гормоном, афродизиаком или средством, непосредственно вызывающим эрекцию: его эффект реализуется только при наличии естественного сексуального возбуждения и сохранной сигнальной системе оксида азота.

¶Механизм действия

Физиологическая эрекция представляет собой сосудистый процесс. При сексуальной стимуляции в кавернозных телах полового члена высвобождается оксид азота (NO), который активирует фермент гуанилатциклазу. Тот превращает гуанозинтрифосфат в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) — вторичный мессенджер, расслабляющий гладкомышечные клетки артерий и трабекул пещеристых тел. Расслабление гладкой мускулатуры увеличивает приток крови и наполнение кавернозных тел, что и обеспечивает эрекцию.

Обратный процесс регулирует семейство ферментов фосфодиэстераз. ФДЭ-5, локализованная преимущественно в гладких мышцах кавернозных тел, лёгких и тромбоцитах, расщепляет цГМФ, прекращая вазодилатацию. Силденафил конкурентно и обратимо блокирует ФДЭ-5, замедляя деградацию цГМФ. Концентрация циклического гуанозинмонофосфата растёт, гладкие мышцы дольше остаются расслабленными, кровоток в пещеристых телах усиливается. Таким образом, препарат не запускает эрекцию сам по себе, а усиливает и продлевает естественный физиологический ответ на возбуждение.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь силденафил быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 30–120 минут (в среднем около 60 минут). Биодоступность составляет порядка 40 %, что связано с пресистемным метаболизмом в кишечнике и печени. Связывание с белками плазмы — около 96 %. Метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 (частично CYP2C9) с образованием активного метаболита, чья активность сопоставима с исходным веществом. Период полувыведения — примерно 3–5 часов. Выводится в основном с калом и в меньшей степени с мочой.

Приём жирной пищи замедляет наступление эффекта. Это объясняет, почему препарат рекомендуют принимать примерно за час до предполагаемой близости, не сочетая с обильной едой.

¶Показания и применение

При эректильной дисфункции стандартная начальная доза — 50 мг, корректируется врачом в зависимости от эффективности и переносимости. Препарат не предназначен для постоянного приёма: речь идёт о ситуационном использовании. Для лёгочной гипертензии применяется отдельная низкодозная форма с иным режимом дозирования.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с вазодилатацией: головная боль, приливы крови к лицу, заложенность носа, диспепсия, головокружение, нарушения цветового восприятия (преходящее сине-зелёное окрашивание, повышенная чувствительность к свету). Большинство эффектов дозозависимы и носят временный характер.

Абсолютное противопоказание — одновременный приём нитратов (нитроглицерин, изосорбида динитрат и др.) и донаторов оксида азота. Сочетание вызывает резкое, потенциально опасное для жизни падение артериального давления. Осторожность требуется при нестабильной стенокардии, недавно перенесённом инфаркте миокарда, тяжёлой печёночной и почечной недостаточности, наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки. Не рекомендуется сочетание с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром), которые повышают концентрацию силденафила.

¶История создания

Силденафил был синтезирован в конце 1980-х годов в британской фармацевтической компании Pfizer в рамках программы поиска средств для лечения стенокардии и ишемической болезни сердца. Исследователи изучали ингибиторы ФДЭ-5 как потенциальные вазодилататоры. В клинических испытаниях антиангинальный эффект оказался слабым, однако у части добровольцев-мужчин был отмечен выраженный побочный эффект в виде усиления эрекции. Это наблюдение изменило направление разработки. В 1998 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения эректильной дисфункции, став первым в своём классе. Позднее, в 2005 году, силденафил был одобрен для терапии лёгочной артериальной гипертензии.

¶Место в терапии и ограничения

Силденафил относится к препаратам первой линии при эректильной дисфункции наряду с другими ингибиторами ФДЭ-5 (тадалафил, варденафил, аванафил). Он эффективен у значительной части пациентов, однако не является универсальным средством: при тяжёлых органических поражениях, после радикальных операций на органах малого таза или при выраженном дефиците тестостерона эффект может быть недостаточным. Препарат не лечит причину дисфункции, а компенсирует её симптоматически.

Распространённое заблуждение — представление о силденафиле как о «средстве от всего» или стимуляторе влечения. Он не повышает либидо и не влияет на выработку тестостерона. Бесконтрольный приём без рецепта, особенно людьми с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сопряжён с риском серьёзных осложнений, поэтому применение требует врачебного назначения.