Сакубитрил как ингибитор неприлизина¶

Сакубитрил — синтетическое лекарственное вещество, применяемое в кардиологии в составе комбинированного препарата валсартан/сакубитрил для лечения хронической сердечной недостаточности. По механизму действия относится к классу ингибиторов неприлизина — фермента, разрушающего ряд вазоактивных пептидов. Сакубитрил представляет собой пролекарство: после приёма внутрь он гидролизуется до активного метаболита LBQ657, который и обеспечивает фармакологический эффект.

¶Механизм действия

Неприлизин (нейтральная эндопептидаза, NEP) — мембраносвязанный цинк-зависимый фермент, расщепляющий натрийуретические пептиды (ANP, BNP), брадикинин, адреномедуллин, субстанцию P и другие биологически активные соединения. Эти пептиды обладают вазодилатирующим, натрийуретическим и антифибротическим действием.

Сакубитрил ингибирует неприлизин, блокируя его каталитический участок. В результате концентрация натрийуретических пептидов и брадикинина возрастает, что приводит к:

• расширению сосудов и снижению общего периферического сопротивления;
• усилению диуреза и натрийуреза;
• уменьшению задержки жидкости;
• ослаблению ремоделирования миокарда.

Одновременное подавление неприлизина повышает и уровень брадикинина, что при изолированном применении грозило бы ангионевротическим отёком. Поэтому сакубитрил всегда комбинируется с блокатором рецепторов ангиотензина II (валсартаном), который подавляет эффекты ангиотензина II и частично компенсирует этот риск.

¶История создания

Разработка ингибиторов неприлизина началась во второй половине XX века. Первым препаратом класса стал омапатрилат (ингибитор NEP и АПФ), однако его клиническое применение ограничилось из-за частых ангионевротических отёков. Дальнейшие исследования привели к созданию двойного препарата, объединяющего ингибитор неприлизина с блокатором рецепторов ангиотензина II. Сакубитрил был разработан компанией Novartis; комбинация валсартан/сакубитрил одобрена FDA в 2015 году и впоследствии зарегистрирована во многих странах, включая Россию.

¶Клиническое применение

Показание к применению — хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка (менее 40 %) у взрослых с симптомами II–IV функционального класса по NYHA. Крупное исследование PARADIGM-HF (2014) показало, что комбинация валсартан/сакубитрил превосходит эналаприл по снижению риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций, что сделало её одним из базовых препаратов в терапии сердечной недостаточности.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь сакубитрил быстро всасывается и гидролизуется до активного метаболита LBQ657. Максимальная концентрация достигается примерно через 2–3 часа. Метаболит выводится преимущественно почками. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• артериальная гипотензия;
• гиперкалиемия;
• нарушение функции почек;
• ангионевротический отёк (риск повышен у пациентов с наследственной предрасположенностью).

Препарат не применяется одновременно с ингибиторами АПФ из-за резко возрастающего риска ангионевротического отёка; между их назначением требуется перерыв не менее 36 часов. Противопоказан при беременности, тяжёлой печёночной недостаточности и в ряде других состояний.

¶Значение

Сакубитрил стал первым успешным клиническим воплощением идеи ингибирования неприлизина и изменил подход к лечению сердечной недостаточности, закрепив комбинированную блокаду нейрогуморальных систем как стандарт терапии.