Исследование PARADIGM-HF¶

Исследование PARADIGM-HF — крупное международное рандомизированное двойное слепое клиническое исследование III фазы, посвящённое сравнению комбинированного препарата сакубитрил/валсартан (торговое наименование «Энтресто») с эналаприлом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Результаты были представлены в 2014 году и опубликованы в New England Journal of Medicine; исследование считается одним из наиболее значимых событий в кардиологии 2010-х годов, поскольку впервые продемонстрировало превосходство нового класса препаратов (ингибиторов неприлизина в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II) над стандартной терапией ингибиторами АПФ.

¶Предпосылки

К началу 2010-х годов ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и бета-адреноблокаторы были основой терапии сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Однако смертность и частота госпитализаций оставались высокими. Теоретической основой нового подхода стало одновременное подавление двух систем: ренин-ангиотензин-альдостероновой (через валсартан) и системы натрийуретических пептидов (через сакубитрил, ингибирующий неприлизин — фермент, разрушающий натрийуретические пептиды). Ранее попытки использовать один омапатрилат (ингибитор АПФ и неприлизина одновременно) сопровождались высоким риском ангионевротического отёка, что потребовало разделения механизмов.

¶Дизайн

Исследование проводилось в 1042 центрах 47 стран, включая Россию. В него включили 8442 пациента с хронической сердечной недостаточностью II–IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса левого желудочка ≤40 % (позже порог был снижен до ≤35 %). Ключевые особенности дизайна:

• Активный контроль: препаратом сравнения служил эналаприл в целевой дозе 10 мг дважды в сутки, а не плацебо.
• Период отмывки и вводная фаза: до рандомизации пациенты последовательно получали эналаприл, затем сакубитрил/валсартан, что позволяло оценить переносимость.
• Первичная конечная точка: комбинация сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
• Медиана наблюдения: 27 месяцев; исследование было остановлено досрочно по этическим соображениям из-за явного преимущества нового препарата.

¶Результаты

Первичная конечная точка была достигнута у 21,8 % в группе сакубитрила/валсартана против 26,5 % в группе эналаприла (отношение рисков 0,80; 95 % ДИ 0,73–0,87; p < 0,001). Сердечно-сосудистая смертность снизилась с 16,5 % до 13,3 % (ОР 0,80), общая смертность — с 19,8 % до 17,0 % (ОР 0,84). Также уменьшилась частота госпитализаций и выраженность симптомов по опроснику KCCQ.

Нежелательные явления: в группе сакубитрила/валсартана чаще отмечались симптоматическая гипотензия, кашель реже, чем при приёме иАПФ. Частота ангионевротического отёка была сопоставимой и не превышала 0,5 %.

¶Значение и критика

PARADIGM-HF привело к регистрации сакубитрила/валсартана в США и Европе в 2015 году и включению его в клинические рекомендации как препарата первой линии вместо иАПФ у подходящих пациентов. Исследование также стимулировало дискуссию о дизайне: часть специалистов указывала, что сравнение с эналапилом в дозе 10 мг дважды в сутки не полностью отражает реальную практику, где дозы часто ниже; обсуждалась и стоимость терапии. Тем не менее PARADIGM-HF остаётся эталонным примером «мегатриала» с активным контролем и одной из самых цитируемых работ в кардиологии.