Риоцигуат в терапии лёгочной гипертензии¶

Риоцигуат — пероральный лекарственный препарат из группы стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (sGC), применяемый в терапии лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Действующее вещество — риоцигуат (riociguat), торговое наименование Адемпас (Adempas). Препарат разработан немецкой компанией Bayer и одобрен в 2013 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), а также Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Это первый представитель класса стимуляторов sGC, разрешённый для клинического применения.

¶Механизм действия

Растворимая гуанилатциклаза — внутриклеточный фермент-рецептор, который катализирует превращение гуанозинтрифосфата (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). цГМФ выступает ключевым вторичным мессенджером, вызывающим расслабление гладкомышечных клеток сосудов и вазодилатацию.

Риоцигуат действует двумя путями:

• Прямая стимуляция sGC независимо от оксида азота (NO);
• Сенситизация фермента к эндогенному NO, что усиливает его эффект даже при низкой концентрации.

Оба механизма повышают уровень цГМФ, что ведёт к расширению лёгочных сосудов, снижению лёгочного сосудистого сопротивления и уменьшению нагрузки на правый желудочек. В отличие от ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (например, силденафила), эффект риоцигуата не зависит от наличия эндогенного NO, что важно при эндотелиальной дисфункции.

¶Показания

Риоцигуат одобрен для лечения:

Применяется у пациентов с функциональным классом II–III по классификации ВОЗ. Препарат не предназначен для терапии лёгочной гипертензии, связанной с идиопатическим фиброзом лёгких (группа 3), поскольку соответствующие исследования были прекращены из-за недостаточной эффективности и рисков.

¶Дозирование и применение

Лечение начинают с титрации дозы: 1 мг три раза в сутки, с постепенным повышением (при переносимости) до 2,5 мг три раза в сутки. Дозу увеличивают с интервалом не менее двух недель под контролем артериального давления и симптомов. Максимальная суточная доза — 7,5 мг.

Таблетки принимают независимо от приёма пищи, но не одновременно с антацидами и препаратами, содержащими алюминий или магний, поскольку это снижает биодоступность.

¶Клинические исследования

Эффективность подтверждена в рандомизированных контролируемых исследованиях:

• PATENT-1 — при ЛАГ: улучшение переносимости физической нагрузки (тест 6-минутной ходьбы), снижение лёгочного сосудистого сопротивления, уменьшение функционального класса.
• CHEST-1 — при хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии: аналогичные положительные результаты у неоперабельных пациентов и больных с сохраняющейся гипертензией после тромбэндартерэктомии.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции: головная боль, головокружение, диспепсия, гипотензия, периферические отёки, тошнота.

Основные противопоказания:

• беременность (препарат тератогенен, требуется контрацепция у женщин детородного возраста);
• одновременный приём ингибиторов ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил) или неспецифических стимуляторов sGC;
• тяжёлая гипотензия (систолическое АД ниже 95 мм рт. ст.);
• одновременное применение нитратов.

¶Значение в терапии

До появления риоцигуата терапия ЛАГ опиралась на антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы ФДЭ-5 и простаноиды. Риоцигуат расширил арсенал за счёт принципиально иного механизма действия и стал первым препаратом, эффективным при хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии. Возможность комбинированной терапии с антагонистами рецепторов эндотелина изучается в клинических исследованиях.