Растворимая гуанилатциклаза и её роль в сосудистом тонусе¶

Растворимая гуанилатциклаза — цитозольный гемсодержащий фермент класса лиаз, катализирующий превращение гуанозинтрифосфата (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) и пирофосфат. Является ключевым компонентом сигнального каскада «оксид азота — цГМФ», который обеспечивает расслабление гладкомышечных клеток сосудов и тем самым регулирует сосудистый тонус, артериальное давление и кровоток в органах.

¶Молекулярная организация

Фермент представляет собой гетеродимер, состоящий из α- и β-субъединиц; в тканях человека преобладают изоформы α1β1 и α2β1. Каждая субъединица включает несколько доменов: N-концевой гем-связывающий домен, димеризационный участок, центральный домен гомологии с аденилатциклазами и C-концевую каталитическую область. В гем-связывающем домене нековалентно удерживается простетическая группа — гем (протопорфирин IX с ионом двухвалентного железа). Именно гем служит сенсором газообразных лигандов.

¶Механизм активации

Основным физиологическим активатором фермента является оксид азота (NO) — короткоживущая сигнальная молекула, синтезируемая NO-синтазами из L-аргинина. Проникая в цитоплазму гладкомышечной клетки, NO связывается с железом гема, что вызывает разрыв связи Fe–His и конформационную перестройку белка. В результате многократно возрастает скорость синтеза цГМФ — каталитическая активность повышается в десятки и сотни раз. Помимо NO, фермент могут активировать монооксид углерода, а также ряд синтетических соединений — доноры NO и стимуляторы растворимой гуанилатциклазы.

¶Роль в сосудистом тонусе

Образовавшийся цГМФ действует как вторичный мессенджер и запускает несколько эффекторных путей:

• активирует протеинкиназу G (цГМФ-зависимую протеинкиназу);
• модулирует цГМФ-регулируемые ионные каналы;
• взаимодействует с фосфодиэстеразами, изменяя уровень циклических нуклеотидов.

Протеинкиназа G фосфорилирует ряд белков-мишеней, что приводит к снижению концентрации ионов кальция в цитоплазме и уменьшению чувствительности сократительного аппарата к кальцию. Итог — расслабление гладкомышечных клеток, расширение просвета сосуда, падение периферического сопротивления и снижение артериального давления. Таким образом, растворимая гуанилатциклаза работает как центральное звено эндотелийзависимой вазодилатации.

¶Клиническое значение

Нарушения этого пути связаны с развитием артериальной гипертензии, атеросклероза, лёгочной гипертензии, эректильной дисфункции и диабетической ангиопатии. При дисфункции эндотелия продукция NO снижается, что ослабляет вазодилатацию.

Фармакологическое воздействие на фермент реализуется двумя основными способами:

Стимуляторы и активаторы применяются при лёгочной артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (силденафил, тадалафил) препятствуют распаду цГМФ и усиливают его эффект, что используется при эректильной дисфункции и лёгочной гипертензии. Одновременный приём нитратов и ингибиторов ФДЭ-5 опасен из-за резкого падения давления.

¶Регуляция и патофизиология

Активность фермента зависит от окислительно-восстановительного состояния гема. При окислении железа до трёхвалентного состояния или при его потере (что наблюдается при окислительном стрессе) фермент теряет чувствительность к NO. Это один из механизмов, объясняющих снижение эффективности нитратов при длительном применении и при ряде патологий. Стимуляторы рГЦ способны частично преодолевать такое состояние, так как действуют на гем-домен иначе, чем NO.