Рифабутин — противотуберкулёзный антибиотик¶

Рифабутин — полусинтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы рифамицинов, применяемый главным образом для лечения туберкулёза, в том числе у пациентов с ВИЧ-инфекцией. По химической структуре близок к рифампицину, но отличается от него наличием спиропиперидинового фрагмента, что удлиняет период полувыведения и меняет профиль лекарственных взаимодействий. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; выпускается в форме капсул для приёма внутрь.

¶История и происхождение

Рифабутин был синтезирован в 1970-х годах в лабораториях итальянской фармацевтической компании «Аркимедекс» (Archifar/ACRAF, позднее вошла в группу Farmitalia Carlo Erba) в ходе работ по модификации молекулы рифампицина. Целью было получение производного рифамицина S с более длительным действием и лучшей переносимостью при длительной терапии. Препарат получил международное непатентованное наименование «рифабутин» и был зарегистрирован в ряде стран под торговыми марками (например, «Микобутин»). В клиническую практику вошёл в конце 1980-х — начале 1990-х годов, когда потребовались схемы лечения микобактериозов у больных СПИДом.

¶Химическая структура и механизм действия

Рифабутин — производное рифамицина S, в молекуле которого атом водорода в положении 3 замещён спиропиперидиновой группой. Брутто-формула C₄₆H₆₂N₄O₁₁, молекулярная масса около 847 г/моль. Вещество представляет собой красно-коричневый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде и хорошо — в органических растворителях.

Механизм действия, как и у других рифамицинов, связан с подавлением ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий. Препарат связывается с β-субъединицей фермента (кодируется геном rpoB) и блокирует инициацию транскрипции, что приводит к гибели микробной клетки. Действует бактерицидно в отношении быстро делящихся микобактерий и бактериостатически — в отношении персистирующих форм. Устойчивость чаще всего возникает из-за точечных мутаций в гене rpoB и, как правило, перекрёстна с рифампицином.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении:

• Mycobacterium tuberculosis (включая большинство штаммов, чувствительных к рифампицину);
• нетуберкулёзных микобактерий комплекса M. avium (MAC), M. kansasii, M. marinum, M. xenopi;
• некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Haemophilus influenzae;
• Helicobacter pylori, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila.

К рифабутину обычно устойчивы M. fortuitum и M. chelonae.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь рифабутин всасывается достаточно полно; пища и антациды замедляют абсорбцию. Биодоступность составляет около 20 % из-за эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Связывание с белками плазмы — около 85 %. Период полувыведения значительно превышает таковой у рифампицина и составляет в среднем 35–45 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (в основном CYP3A4), выводится преимущественно с желчью и частично почками. Препарат проникает в ткани лёгких, лимфоузлы, костный мозг, спинномозговую жидкость (при воспалении мозговых оболочек).

¶Применение

Основные показания:

Дозы для взрослых обычно составляют 150–300 мг в сутки (при MAC-инфекции — до 300–600 мг). У детей применяется реже, доза рассчитывается по массе тела. Курс лечения длительный — от нескольких месяцев до нескольких лет, что связано с медленным размножением микобактерий.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку рифабутин индуцирует и одновременно является субстратом CYP3A4, он вступает в многочисленные взаимодействия:

• Кларитромицин, флуконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ повышают концентрацию рифабутина, увеличивая риск увеита;
• Рифампицин снижает концентрацию рифабутина;
• Антациды, омепразол уменьшают всасывание;
• Пероральные контрацептивы, варфарин, циклоспорин — их эффективность снижается на фоне рифабутина.

При одновременном применении с кларитромицином у пациентов с ВИЧ часто развивается увеит — характерное осложнение, требующее коррекции дозы или отмены препарата.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции:

• увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза), особенно при сочетании с кларитромицином;
• лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
• повышение активности печёночных ферментов, гепатит;
• тошнота, диарея, боли в животе;
• окрашивание мочи, слёз, слюны и кожи в оранжево-красный цвет;
• лихорадка, кожная сыпь, артралгии.

Противопоказания: повышенная чувствительность к рифамицинам, тяжёлая печёночная недостаточность, беременность (особенно I триместр), период лактации. С осторожностью применяют при нарушениях функции почек и у детей.

¶Особенности применения у ВИЧ-инфицированных

Рифабутин играет заметную роль в терапии оппортунистических инфекций у больных ВИЧ/СПИДом. В отличие от рифампицина, он в меньшей степени индуцирует цитохром P450, что позволяет сочетать его с некоторыми антиретровирусными препаратами. Однако именно при этой комбинации возрастает частота увеита, поэтому требуется регулярный офтальмологический контроль. Для профилактики MAC-инфекции при CD4-лимфоцитах менее 50 клеток/мкл рифабутин применяют в виде монотерапии или в сочетании с азитромицином.

¶Лекарственные формы и хранение

Выпускается в капсулах по 150 мг. Хранят в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C. Срок годности обычно составляет 2–3 года. Отпускается по рецепту.

¶Правовой статус

В Российской Федерации рифабутин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, отпускается по рецепту врача. В ряде стран препарат зарегистрирован как орфанный для лечения микобактериозов.