Раневексим — ингибитор PARP для лечения рака¶

Раневексим (международное непатентованное наименование; также известен как BGB-290) — противоопухолевый лекарственный препарат из класса ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), предназначенный для перорального применения. Разработан китайской биофармацевтической компанией BeiGene. Применяется главным образом в терапии злокачественных новообразований с дефектами репарации ДНК, в частности при мутациях генов BRCA.

¶Общие сведения

Раневексим относится к группе низкомолекулярных таргетных препаратов, избирательно подавляющих ферменты семейства PARP — PARP1 и PARP2. Эти ферменты участвуют в восстановлении одноцепочечных разрывов ДНК. Блокирование их активности приводит к накоплению повреждений ДНК и, в конечном счёте, к гибели опухолевых клеток, у которых уже нарушены механизмы репарации (так называемая концепция синтетической летальности).

Препарат выпускается в форме капсул для приёма внутрь. Международное непатентованное наименование зарегистрировано Всемирной организацией здравоохранения. В научной литературе и клинических исследованиях препарат фигурирует под кодовым обозначением BGB-290.

¶История разработки

Раневексим был создан в лабораториях компании BeiGene — биотехнологической организации, основанной в 2010 году и имеющей исследовательские центры в Китае, США и ряде других стран. Доклинические исследования показали высокую селективность молекулы в отношении PARP1 и PARP2, а также способность проникать через гематоэнцефалический барьер, что отличает её от ряда аналогов.

Клинические испытания первой фазы начались в середине 2010-х годов. Препарат изучался как в монотерапии, так и в комбинациях с химиотерапевтическими средствами и иммунотерапевтическими агентами. В 2021 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило раневексиму статус орфанного препарата для лечения рака яичников. Регистрационные одобрения в Китае были получены в начале 2020-х годов.

¶Механизм действия

PARP-ферменты играют ключевую роль в базовой эксцизионной репарации ДНК. При их ингибировании одноцепочечные разрывы не устраняются и при репликации превращаются в двухцепочечные. У здоровых клеток такие повреждения исправляются системой гомологичной рекомбинации, зависящей от функциональных генов BRCA1 и BRCA2. У опухолевых клеток с мутациями этих генов система не работает, что ведёт к накоплению летальных повреждений и апоптозу.

Раневексим обладает высокой биодоступностью при пероральном приёме и относительно длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать его один или два раза в сутки. Препарат метаболизируется преимущественно в печени.

¶Клиническое применение

Основные показания, изучавшиеся в клинических программах:

• Рак яичников — включая пациенток с мутациями BRCA и с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), в том числе в качестве поддерживающей терапии после ответа на платиносодержащую химиотерапию.
• Рак молочной железы — при наследственных формах, связанных с мутациями BRCA.
• Рак предстательной железы — кастрационно-резистентные формы с дефектами репарации ДНК.
• Рак поджелудочной железы — в поддерживающем режиме у пациентов с герминальными мутациями BRCA.
• Мелкоклеточный рак лёгкого — изучался в комбинации с иммунотерапией.

Препарат исследуется также при других солидных опухолях с признаками дефицита гомологичной рекомбинации.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности типичен для класса ингибиторов PARP. Наиболее частые нежелательные явления:

К редким, но серьёзным осложнениям относится миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз, что характерно для длительной терапии ингибиторами PARP. Требуется регулярный контроль показателей крови.

¶Место среди других ингибиторов PARP

Класс ингибиторов PARP включает несколько зарегистрированных препаратов: олапариб, нирапариб, рукапариб, талазопариб и другие. Раневексим отличается от части аналогов способностью проникать в центральную нервную систему, что делает его перспективным при опухолях головного мозга и метастазах в ЦНС. Кроме того, он демонстрирует высокую селективность к PARP1/PARP2 и незначительное влияние на PARP-семейство в целом, что может снижать часть побочных эффектов.

Прямые сравнительные исследования между разными ингибиторами PARP ограничены; выбор препарата в клинической практике определяется показаниями, доступностью и индивидуальной переносимостью.

¶Правовой статус и доступность

Раневексим одобрен регуляторными органами Китая и ряда других стран; в США и Европейском союзе на момент середины 2020-х годов он проходил регистрационные процедуры и клинические испытания. Компания BeiGene заключила соглашения о совместной разработке и продвижении препарата с рядом международных фармацевтических партнёров. Стоимость терапии и доступность варьируются в зависимости от страны и системы возмещения расходов.

¶Перспективы

Продолжаются исследования комбинаций раневексима с ингибиторами контрольных точек иммунитета, антиангиогенными препаратами и средствами, вызывающими повреждения ДНК. Изучаются биомаркеры, позволяющие точнее отбирать пациентов, которые получат наибольшую пользу. Отдельное направление — применение препарата при опухолях с дефицитом гомологичной рекомбинации, не связанным с мутациями BRCA.