Ралеф — противовоспалительный препарат¶

Ралеф (международное непатентованное наименование — лефлуномид) — лекарственный препарат из группы базисных противовоспалительных средств (БПВС), применяемый преимущественно в ревматологии для лечения ревматоидного артрита и некоторых других аутоиммунных заболеваний. Относится к классу иммуномодуляторов — производных изоксазола; в организме превращается в активный метаболит терiflуномид, который тормозит синтез пиримидиновых нуклеотидов в активированных лимфоцитах.

¶Общие сведения

Действующее вещество — лефлуномид, синтетическое низкомолекулярное соединение. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, различных дозировок (10, 20, 100 мг). Торговое название «Ралеф» зарегистрировано в ряде стран постсоветского пространства; в других регионах препарат известен под именами «Арава», «Лефно», «Аравара» и другими. Оригинальный молекула была разработана компанией Hoechst (позднее вошла в состав Sanofi).

¶Механизм действия

Лефлуномид является пролекарством: после приёма внутрь он быстро всасывается и в печени и стенке кишечника метаболизируется в активное соединение — терiflуномид (A77 1726). Этот метаболит неконкурентно ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу, участвующий в синтезе пиримидинов de novo. В результате нарушается образование уридинмонофосфата, что особенно чувствительно для быстро делящихся клеток — активированных T- и B-лимфоцитов, которым для размножения необходим синтез ДНК.

Подавление пролиферации лимфоцитов снижает аутоиммунный ответ, уменьшает инфильтрацию синовиальной оболочки и тормозит прогрессирование эрозивно-деструктивных изменений в суставах. Дополнительно препарат угнетает активность тирозинкиназ, влияет на экспрессию молекул адгезии и продукцию провоспалительных цитокинов.

¶Показания к применению

Основное показание — ревматоидный артрит у взрослых с активным течением, в том числе при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата и других БПВС. Препарат применяется как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или биологическими агентами.

Другие области применения:

• псориатический артрит;
• активная форма системной красной волчанки (в отдельных схемах);
• ювенильный идиопатический артрит у детей старшего возраста;
• в трансплантологии и онкологии изучается как вспомогательное средство, однако эти применения не входят в стандартные показания.

¶Режим дозирования

Стандартная поддерживающая доза для взрослых при ревматоидном артрите — 20 мг один раз в сутки. При необходимости возможна индукционная схема с нагрузочной дозой 100 мг в течение трёх дней, после чего переходят на 20 мг. Такая схема позволяет быстрее достичь равновесной концентрации метаболита, период полувыведения которого составляет около двух недель.

Из-за длительного периода полувыведения при отмене препарата или развитии серьёзных нежелательных реакций проводят процедуру «отмывания» — назначают колестирамин или активированный уголь для ускорения выведения метаболита.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции:

• диарея, тошнота, боли в животе;
• повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ);
• артериальная гипертензия;
• алопеция, кожная сыпь;
• лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Серьёзные риски включают гепатотоксичность вплоть до печёночной недостаточности, интерстициальные заболевания лёгких, тяжёлые инфекции и периферическую нейропатию. Препарат противопоказан при беременности и в период лактации, при выраженной печёночной и почечной недостаточности, тяжёлых иммунодефицитах, активных инфекциях. Как и другие иммуносупрессанты, лефлуномид обладает тератогенным действием: женщинам детородного возраста необходимо использовать надёжную контрацепцию, а при планировании беременности требуется отмена препарата и процедура выведения.

¶История и место в терапии

Лефлуномид был синтезирован в конце 1970-х годов и первоначально изучался как противовоспалительное средство. В 1998 году он одобрен в США для лечения ревматоидного артрита, позднее — в Европе и других регионах. В клинической практике препарат занял позицию одного из базисных средств второй линии, наряду с метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином.

Сравнительные исследования показали эффективность лефлуномида, сопоставимую с метотрексатом у части пациентов, при несколько ином профиле переносимости. Метотрексат остаётся препаратом первого выбора, тогда как лефлуномид применяется при его непереносимости или недостаточном ответе.

¶Контроль и мониторинг

Перед началом терапии и регулярно в процессе лечения контролируют:

При стойком повышении печёночных ферментов препарат отменяют. Пациентам рекомендуется ограничить употребление алкоголя из-за повышенного риска гепатотоксичности.

¶Лекарственные взаимодействия

Лефлуномид может усиливать действие других иммуносупрессантов и повышать риск миелосупрессии при сочетании с метотрексатом или цитостатиками. Рифампицин и некоторые индукторы микросомальных ферментов печени повышают концентрацию активного метаболита. Совместный приём с колестирамином и активированным углём ускоряет выведение препарата.

¶Правовой статус

В большинстве стран лефлуномид отпускается по рецепту врача. Терапия должна проводиться под наблюдением ревматолога с регулярным лабораторным контролем. Самостоятельное назначение и изменение дозы недопустимо.