Препараты для снижения мочевой кислоты¶

Уратснижающая терапия — группа лекарственных средств, применяемых для снижения концентрации мочевой кислоты в крови и профилактики связанных с ней заболеваний, прежде всего подагры и уратного нефролитиаза. Мочевая кислота — конечный продукт пуринового обмена у человека; при её избыточном образовании или недостаточном выведении развивается гиперурикемия, которая ведёт к отложению кристаллов уратов в суставах, почках и мягких тканях. Препараты этой группы воздействуют либо на синтез мочевой кислоты, либо на её выведение, либо ускоряют расщепление уже имеющейся кислоты.

¶Классификация

По механизму действия выделяют три основные группы:

• Ингибиторы ксантиноксидазы — подавляют фермент, превращающий пурины в мочевую кислоту, снижая её образование.
• Урикозурические средства — увеличивают почечную экскрецию мочевой кислоты.
• Уриколитические средства — расщепляют мочевую кислоту до легко выводимого аллантоина.

Дополнительно применяются вспомогательные подходы: ощелачивание мочи, диета, а также препараты, влияющие на метаболизм пуринов косвенно.

¶Ингибиторы ксантиноксидазы

Это наиболее распространённая группа, применяемая как терапия первой линии.

¶Аллопуринол

Синтетический аналог гипоксантина, конкурентно ингибирующий ксантиноксидазу. Применяется с 1960-х годов, остаётся одним из самых доступных и изученных средств. Снижает как образование мочевой кислоты, так и риск образования уратных камней. Назначается обычно в дозе 100–300 мг в сутки, при тяжёлой гиперурикемии — выше. Титрация дозы проводится постепенно для снижения риска обострения подагры в начале лечения. Основные нежелательные эффекты: кожные высыпания, диспепсия, редко — тяжёлые гиперчувствительные реакции.

¶Фебуксостат

Непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы, применяется с 2008–2009 годов. Эффективен у пациентов с непереносимостью или недостаточным ответом на аллопуринол, а также при почечной недостаточности, где коррекция дозы требуется реже. Дозировка обычно 40–80 мг в сутки. Обладает сопоставимой или несколько большей уратснижающей активностью.

¶Топироксостат

Ингибитор ксантиноксидазы, применяемый преимущественно в Японии и ряде стран Азии. Характеризуется несколько иным профилем эффективности и переносимости.

¶Урикозурические средства

Эти препараты уменьшают реабсорбцию мочевой кислоты в почечных канальцах, увеличивая её выведение с мочой.

• Пробенецид — классический урикозурик, применяется с 1950-х годов; эффективен при сохранной функции почек.
• Сульфинпиразон — близкий по действию препарат, часто в комбинации.
• Бензбромарон — урикозурик, применяемый в Европе и Японии; требует контроля функции печени.

Ограничения группы: неэффективны при выраженном снижении почечной фильтрации, повышают риск образования уратных камней, требуют обильного питья и ощелачивания мочи.

¶Лесinurad и урикозурики нового поколения

Лесinurad — селективный ингибитор URAT1, транспортёра, отвечающего за реабсорбцию уратов. Одобрен в ряде стран с 2015–2016 годов, применяется обычно в комбинации с ингибиторами ксантиноксидазы при недостаточном контроле. Аналогичный механизм у дотinurada и других разрабатываемых молекул.

¶Уриколитические средства

¶Разибуриказа и пэглотиказа

Рекомбинантные ферменты (уриказы), расщепляющие мочевую кислоту до аллантоина. Применяются при тяжёлой, рефрактерной подагре, в том числе при тофусах и непереносимости стандартной терапии. Вводятся внутривенно. Пэглотиказа — пэгилированная форма, реже вызывающая иммунные реакции, чем непегилированная разибуриказа. Из-за риска анафилаксии и высокой стоимости применяются ограниченно, преимущественно в специализированных центрах.

¶Показания и принципы применения

Основные показания:

• подагра с гиперурикемией;
• уратный нефролитиаз;
• гиперурикемия при онкогематологических заболеваниях (профилактика синдрома лизиса опухоли);
• бессимптомная гиперурикемия — вопрос о лечении решается индивидуально.

Ключевые принципы:

1. Целевой уровень мочевой кислоты при подагре обычно ниже 360 мкмоль/л, при тяжёлой подагре с тофусами — ниже 300 мкмоль/л.
2. Терапию начинают в межприступный период, одновременно с противовоспалительной профилактикой (колхицин, НПВС), чтобы избежать провокации обострения.
3. Контроль уровня мочевой кислоты проводится через несколько недель после начала и коррекции дозы.
4. Учитываются сопутствующие заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой системы.

¶Сравнение основных препаратов

¶Безопасность и ограничения

Наиболее серьёзные риски связаны с гиперчувствительностью к аллопуринолу (вплоть до синдрома Стивенса — Джонсона), гепатотоксичностью бензбромарона, камнеобразованием при урикозурии, инфузионными реакциями при уриказах. Урикозурики противопоказаны при мочекаменной болезни с уратными камнями и тяжёлой почечной недостаточности. При беременности и в детском возрасте большинство препаратов применяется с ограничениями.

¶Немедикаментозные меры

Диета с ограничением пуринов (мясо, субпродукты, некоторые морепродукты), отказ от алкоголя (особенно пива), достаточное потребление жидкости, снижение массы тела и контроль сопутствующих метаболических нарушений дополняют лекарственную терапию и повышают её эффективность.