Помалидомид и его применение в медицине¶

Помалидомид — синтетическое производное талидомида, иммуномодулирующий и противоопухолевый лекарственный препарат из группы аналогов талидомида (IMiD). Применяется преимущественно в гематологии для лечения множественной миеломы и некоторых других злокачественных новообразований крови. Выпускается под торговыми наименованиями, наиболее известное из которых — «Помалід» (Pomalyst) и «Имновид» (Imnovid); в русскоязычной практике встречается также транслитерация «Помалид».

¶Химическая природа и механизм действия

Помалидомид представляет собой 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион. По структуре он близок к талидомиду и леналидомиду, отличаясь наличием аминогруппы в ароматическом кольце. Молекулярная масса составляет около 273 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде, что учитывается при создании лекарственных форм.

Механизм действия многофакторный:

• Иммуномодуляция. Препарат усиливает пролиферацию и активацию T-лимфоцитов, повышает продукцию интерлейкина-2 и интерферона-γ, усиливает цитотоксическую активность естественных киллеров.
• Антиангиогенез. Подавляет образование новых сосудов в опухолевой ткани, ограничивая её кровоснабжение.
• Прямое противоопухолевое действие. Индуцирует апоптоз (запрограммированную гибель) злокачественных плазматических клеток и тормозит их деление.
• Взаимодействие с цереблоном. Как и другие IMiD, помалидомид связывается с белком цереблоном (CRBN) — компонентом убиквитин-лигазного комплекса, что приводит к деградации факторов транскрипции Ikaros и Aiolos и перестройке регуляции генов.

¶История разработки

Помалидомид был создан в рамках программы поиска более активных и безопасных аналогов талидомида, который в 1950-х годах применялся как седативное средство, но был запрещён из-за тяжёлых врождённых пороков развития у детей, рождённых от принимавших его матерей. В дальнейшем у талидомида обнаружили противоопухолевую активность, что дало толчок к синтезу его производных. Леналидомид был одобрен в 2005 году, а помалидомид — позднее: Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его в 2013 году, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) — в том же году. В России препарат зарегистрирован и применяется в специализированных гематологических центрах.

¶Показания к применению

Основное показание — множественная миелома (миеломная болезнь), злокачественное заболевание плазматических клеток костного мозга. Помалидомид используют:

• при рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломе у пациентов, получивших не менее двух предшествующих линий терапии, включая леналидомид и бортезомиб;
• в комбинации с дексаметазоном, а в ряде схем — с бортезомибом или другими агентами;
• при некоторых других гемобластозах в рамках клинических исследований.

Назначается перорально, обычно в циклах по 21 дню с последующим перерывом.

¶Побочные эффекты и ограничения

Профиль токсичности помалидомида требует тщательного контроля:

Наиболее опасны тяжёлая нейтропения и инфекционные осложнения. Для профилактики тромбозов пациентам нередко назначают антикоагулянты или антиагреганты.

¶Тератогенность и меры предосторожности

Как и талидомид, помалидомид обладает выраженным тератогенным действием — способностью вызывать врождённые пороки развития плода. Поэтому его применение подчинено строгим ограничительным программам:

• препарат противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим надёжную контрацепцию;
• мужчинам, принимающим препарат, также рекомендуется контрацепция, поскольку вещество проникает в сперму;
• пациенты обязаны проходить регулярные тесты на беременность и сдавать кровь;
• выдача препарата контролируется через специальные программы (например, в США — REMS).

Эти меры отражают печальный опыт применения талидомида в XX веке.

¶Место в терапии и значение

Помалидомид относится к так называемым IMiD-препаратам — классу, который произвёл революцию в лечении множественной миеломы. До появления этой группы заболевание считалось практически неизлечимым с короткой продолжительностью жизни. Современные комбинации, включающие помалидомид, леналидомид, ингибиторы протеасом (бортезомиб, карфилзомиб) и моноклональные антитела (даратумумаб), позволили существенно увеличить выживаемость пациентов.

Помалидомид применяется преимущественно у больных, у которых исчерпаны другие варианты лечения или развилась резистентность к леналидомиду. Он входит в клинические рекомендации ведущих гематологических сообществ, включая Национальную комплексную онкологическую сеть США (NCCN) и Европейское общество медицинской онкологии (ESMO).

¶Исследования и перспективы

Продолжаются исследования помалидомида при других заболеваниях: системном амилоидозе, миелодиспластических синдромах, некоторых лимфомах, а также в комбинациях с новыми классами препаратов — ингибиторами BCL-2, антителами к CD38 и CAR-T-терапией. Изучаются и его противовоспалительные свойства. Дальнейшее развитие связано с поиском менее токсичных аналогов и более точных биомаркеров, предсказывающих ответ на терапию.