Белок CD38 как терапевтическая мишень¶

Белок CD38 — трансмембранный гликопротеин типа II, относящийся к семейству эктоферментов и экспрессируемый на поверхности ряда клеток иммунной системы. Молекула выполняет двойную функцию: как рецептор участвует в межклеточных взаимодействиях, а как фермент катализирует синтез и гидролиз циклических нуклеотидов. Благодаря сочетанию ферментативной активности и способности служить маркером ряда гемобластозов CD38 рассматривается как перспективная терапевтическая мишень в онкологии и иммунологии.

¶Молекулярные свойства

CD38 — белок массой около 45 кДа с коротким цитоплазматическим доменом, единственным трансмембранным участком и крупным внеклеточным каталитическим доменом. Ферментативная активность направлена на метаболизм NAD⁺ и его производных:

• синтез циклической АДФ-рибозы (цАДФР) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата;
• гидролиз NAD⁺ до аденозиндифосфат-рибозы и никотинамида;
• гидролиз цАДФР до АДФ-рибозы.

Продукты реакции — цАДФР и аденозин — выступают вторичными мессенджерами, регулирующими внутриклеточный кальций и сигнальные пути. Экспрессия CD38 широко варьирует: высокий уровень характерен для плазматических клеток, тимоцитов, активированных T- и B-лимфоцитов, натуральных киллеров, а также для клеток ряда опухолей.

¶Роль при заболеваниях

Наиболее изучена связь CD38 с множественной миеломой: на поверхности злокачественных плазматических клеток белок экспрессируется практически постоянно и в высокой плотности. Это сделало его удобной мишенью для моноклональных антител. Повышенная экспрессия описана также при хроническом лимфолейкозе, остром лимфобластном лейкозе, некоторых T-клеточных лимфомах и солидных опухолях.

Отдельное направление — иммунорегуляторная роль CD38. Фермент истощает запасы NAD⁺, что влияет на метаболизм и функциональное состояние иммунных клеток, а продукция аденозина способствует формированию иммуносупрессивного микроокружения опухоли. С активностью CD38 связывают процессы старения и возрастного снижения NAD⁺ в тканях.

¶Терапевтические подходы

Основной класс препаратов, нацеленных на CD38, — моноклональные антитела. Дарумумаб стал первым одобренным анти-CD38-антителом для терапии множественной миеломы; позднее появились изатуксимаб и другие агенты. Механизмы действия включают антителозависимую клеточную цитотоксичность, комплемент-зависимую цитотоксичность и прямой апоптоз опухолевых клеток.

Разрабатываются и иные форматы:

¶Ограничения и проблемы

Применение анти-CD38-терапии сопряжено с рядом сложностей. Поскольку белок присутствует на нормальных лимфоцитах, возможна длительная лимфопения и повышенный риск инфекций. Наблюдается снижение экспрессии CD38 на опухолевых клетках после лечения, что ведёт к утрате чувствительности. Дополнительный фактор — присутствие растворимой формы CD38 в плазме, которая связывает антитела и ослабляет их эффект. Наконец, CD38 гидролизует NAD⁺, что учитывают при комбинировании с другими препаратами.

Исследования направлены на повышение селективности агентов, преодоление резистентности и расширение показаний за пределы гематологических опухолей.