Пазопаниб как ингибитор тирозинкиназ¶

Пазопаниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, применяемый преимущественно при лечении метастатического почечно-клеточного рака и некоторых сарком мягких тканей. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь под торговым наименованием Вотриент (Votrient). Действующее вещество блокирует активность ряда рецепторных тирозинкиназ, что приводит к замедлению роста опухоли и подавлению ангиогенеза — образования новых кровеносных сосудов, питающих новообразование.

¶Механизм действия

Пазопаниб относится к так называемым мультикиназным ингибиторам. Он конкурентно связывается с АТФ-связывающим участком рецепторных тирозинкиназ и тем самым препятствует их активации и последующей передаче сигнала внутрь клетки. Основными мишенями препарата являются:

• рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3);
• рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR-α и PDGFR-β);
• рецептор фактора стволовых клеток (c-KIT);
• тирозинкиназа FGFR;
• киназы RAF, входящие в сигнальный каскад MAPK.

Подавление VEGFR и PDGFR снижает ангиогенез и проницаемость сосудов опухоли, а ингибирование c-KIT и сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK напрямую тормозит пролиферацию опухолевых клеток. Именно широкий спектр мишеней отличает пазопаниб от более селективных препаратов, например ингибиторов только VEGFR.

¶История и разработка

Препарат был создан компанией GlaxoSmithKline в рамках программы поиска пероральных ингибиторов ангиогенеза. После завершения клинических исследований III фазы пазопаниб получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2009 году для лечения распространённого почечно-клеточного рака. В последующие годы показания расширились: препарат был одобрен при отдельных формах саркомы мягких тканей и некоторых других солидных опухолях. В России лекарство зарегистрировано и входит в перечни, регулирующие льготное лекарственное обеспечение.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания включают:

Назначение препарата производится врачом-онкологом. Дозировка подбирается индивидуально, обычно препарат принимают один раз в сутки натощак, поскольку пища существенно влияет на его всасывание.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь пазопаниб всасывается относительно медленно; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2–4 часа. Биодоступность препарата невысока и варьирует у разных пациентов. Пазопаниб в значительной степени связывается с белками плазмы. Метаболизм происходит главным образом в печени при участии ферментов системы цитохрома P450, прежде всего CYP3A4. Выводится преимущественно с калом, в меньшей степени — почками. Период полувыведения составляет порядка 30 часов, что позволяет принимать препарат однократно в сутки.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности пазопаниба типичен для ингибиторов ангиогенеза. Наиболее частые нежелательные реакции:

• диарея, тошнота, снижение аппетита;
• повышение артериального давления (артериальная гипертензия);
• изменение цвета волос (депигментация);
• утомляемость и слабость;
• поражения кожи, включая сыпь и ладонно-подошвенный синдром;
• повышение активности печёночных ферментов.

К более редким, но серьёзным осложнениям относятся кровотечения, тромботические события, перфорация желудочно-кишечного тракта, нарушения функции печени и сердца. В связи с этим во время лечения требуется регулярный контроль артериального давления, показателей крови и функции печени.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку пазопаниб метаболизируется через CYP3A4, его концентрация в крови может изменяться при одновременном приёме других препаратов. Индукторы этого фермента (например, рифампицин, некоторые противосудорожные средства) снижают концентрацию пазопаниба и ослабляют его эффект, тогда как ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) повышают её и увеличивают риск токсичности. Также препарат способен влиять на метаболизм других лекарств. Это требует тщательного согласования сопутствующей терапии с лечащим врачом.

¶Место в терапии и аналоги

Пазопаниб входит в группу таргетных препаратов, применяемых при онкологических заболеваниях. К близким по механизму средствам относятся сунитиниб, сорафениб, акситиниб и кабозантиниб. Выбор конкретного ингибитора определяется типом опухоли, её молекулярными характеристиками, переносимостью и предшествующим лечением. Пазопаниб нередко рассматривается как один из вариантов первой линии при почечно-клеточном раке наряду с другими антиангиогенными препаратами и иммунотерапией.

¶Ограничения и критика

Эффективность пазопаниба, как и других таргетных препаратов, ограничена: со временем у опухоли может развиваться устойчивость к лечению. Кроме того, препарат не является средством излечения — он продлевает жизнь и замедляет прогрессирование болезни, но не устраняет её полностью. Высокая стоимость терапии и необходимость постоянного мониторинга побочных эффектов ограничивают доступность лечения. Отдельные исследования указывают на неоднородность ответа пациентов, что связано с индивидуальными особенностями метаболизма и генетическими факторами.

¶Значение

Пазопаниб стал одним из первых пероральных мультикиназных ингибиторов, вошедших в клиническую практику при раке почки. Его появление отразило общий сдвиг онкологии от неспецифической химиотерапии к таргетному воздействию на конкретные молекулярные мишени. Препарат остаётся предметом продолжающихся исследований, в том числе в комбинациях с иммунотерапевтическими средствами.